Identificación de determinantes genéticos y moleculares de la evolución y la respuesta a la quimioterapia del cáncer de mama mediante el análisis de fenotipos intermedios

Abstract

El cáncer de mama es una enfermedad de génesis compleja, con un componente de genética cuantitativa que contribuye a la variabilidad en la susceptibilidad y en la evolución de la enfermedad entre individuos. La distinta respuesta a la quimioterapia entre pacientes con aparentemente la misma enfermedad es el resultado de diferencias en interacciones entre múltiples fenotipos intermedios que participan en el proceso patogénico del cáncer de mama. Muy a menudo, cada uno de estos fenotipos intermedios es a su vez un rasgo complejo que sigue un patrón de herencia de genética cuantiativa. En este trabajo, proponemos que el análisis de estos fenotipos intermedios podría ser una estrategia para explicar parte de la variabilidad en la evolución del cáncer de mama en presencia de quimioterapia y sin ella. Con este objetivo, hemos estudiado diferentes aspectos de la evolución tumoral sin tratamiento, y en respuesta a docetaxel y doxorrubicina, en poblaciones de ratones genéticamente heterogéneas con cáncer de mama HER2 positivo. A continuación, analizamos varios fenotipos de la biología tumoral como la presencia de distintas mutaciones oncogénicas, la longitud telomérica tumoral, la actividad de varias vías de señalización tumorales, la composición celular del tumor y su índice proliferativo. Hemos encontrado numerosas asociaciones entre estos parámetros tumorales y la evolución clínica de la enfermedad que sugieren que estos parámetros tumorales pudieron contribuir a la heterogeneidad en la evolución clínica observada en los ratones estudiados. Finalmente, hemos identificado un número de regiones genómicas donde las diferencias en el genotipo se asociaron con diferencias en la evolución clínica del tumor y en los fenotipos tumorales intermedios estudiados. Todas estas regiones podrían contener determinantes genéticos de la evolución del cáncer de mama sin tratamiento y de la respuesta a la quimioterapia con docetaxel y doxorrubicina.