Vulnerabilidad neuronal del sistema dopaminergico nigroestriatal en presencia de alteraciones metabólicas asociadas a la diabetes

Resumen

Estudios epidemiológicos y experimentales apoyan una asociación entre la pre- existencia de diabetes y la enfermedad de Parkinson. Aunque los mecanismos que generan esta asociación se desconocen, la observación de que las neuronas nigroestriatales son particularmente vulnerables a la neurodegeneración se ha relacionado con una claudicación metabólica como consecuencia de la gran demanda energética que requieren para su función. En la presente tesis, evaluamos la vulnerabilidad de las neuronas nigroestriatales a neurodegeneración en ratones diabéticos e investigamos si la diabetes altera los mecanismos que regulan la neurotransmisión sináptica dopaminérgica. También analizamos si una sobrecarga metabólica por hiperglucemia genera estrés oxidativo y compromete la función mitocondrial en neuronas nigroestriatales. Observamos que la neurotoxina 6-hidroxidopamina, microinyectada en el núcleo estriado utilizando una dosis subumbral que no causó alteraciones motoras en animales no diabéticos, produjo en ratones diabéticos discapacidad motora, mayor pérdida de fibras dopaminérgicas en el estriado y disminución del número de neuronas en la sustancia negra. Además, encontramos que la diabetes disminuye los niveles del transportador de dopamina DAT, del canal de potasio Girk2, y de los marcadores de vesículas presinápticas VMAT2 y Syb2, lo cual sugiere la existencia de cambios funcionales en la neurotransmisión dopaminérgica. La diabetes también generó el desarrollo de estrés oxidativo en el cerebro. La expresión de genes implicados en la regulación de la respuesta de defensa contra estrés oxidativo, tales como Nrf2, Keap1, Foxo1, catalasa y SOD2, se vio alterada en la sustancia negra de ratones diabéticos. En el estriado, los niveles de proteína SOD2 permanecieron inalterados, pero los de catalasa, así como la actividad de esta enzima, se vieron reducidos. La presencia de estrés oxidativo en el estriado fue confirmada por la detección de niveles elevados de 4-HNE. Ensayos de respirometría mitocondrial revelaron un consumo incrementado de oxígeno asociado a un mayor contenido de especies reactivas de oxígeno en la sustancia negra y sinaptosomas estriatales, coincidiendo con una disminución de los niveles de ATP. Estos resultados indican que la diabetes se asocia a estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en la sustancia negra y en el estriado, y altera la expresión de proteínas clave en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica a nivel sináptico. Estas alteraciones están relacionadas con el incremento de vulnerabilidad a la neurodegeneración asociada en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson.