Inactivación del gen de p18 INK4c mediante hipermetilación de su región promotora en el linfoma de Hodgkin

Resumen

p18INK4c es un inhibidor de cinasas dependiente de ciclinas (CDK) que interfiere con la función de CDK6/CDK4. En ratones, la ausencia de p18INK4c impide la diferenciación final de los linfocitos B y les confiere una mayor susceptibilidad a desarrollar tumores. A pesar de ello, se han descrito muy pocas alteraciones de p18INK4c en tumores humanos. Nosotros utilizamos microarrays tisulares para analizar la expresión de p18INK4c en 316 casos de linfoma de Hodgkin (LH). Casi la mitad de los casos de LH mostraron ausencia de expresión de la proteína p18INK4c en las céulas de Reed-Sternberg (RS), mientras que las células de los centros germinales normales mostraban repetidamente la expresión de dicha proteína. Para investigar la causa de la supresión de p18INK4c en las células de RS, se analizó la posible metilación del promotor de p18INK4c mediante reacción en cadena de polimerasa específica de metilación (MSP) y posterior secuenciación. Se detectó la hipermetilación del promotor de p18INK4c en 2 de las 4 líneas celulares derivadas de LH, y en ninguna de las 7 líneas celulares derivadas de linfoma no-Hodgkin estudiadas. También detectamos hipermetilación de p18INK4c en 5 de 26 casos de LH, lo que se asoció a una ausencia de expresión de la proteína. Además, la expresión de p18INK4c por inmunohistoquímica se correlacionó con la evolución de los pacientes, observándose una supervivencia más larga en los casos positivos para p18INK4c en comparación con los negativos. Dicho efecto resultó ser independiente del sistema de puntuación pronóstico internacional (IPS). Estos hallazgos sugieren que p18INK4c puede funcionar como un oncogén supresor en el LH, de tal forma que su inactivación puede contribuir a la disregulación del ciclo ceclular y ausencia de diferenciación característica de las células de RS.