Enfermedad de alzheimer alpha halometilcetonas (hmks). Sintesis y estudio de nuevos inhibidores atp no competitivos de gsk 3beta

Resumen

Las dos lesiones histopatológicas principales de la enfermedad de Alzheimer son las placas seniles y los ovillos neurofibrilares. El componente principal de los ovillos neurofibrilares es la proteina tau hiperfosforilada. Dicha fosforilación de la proteína quinasa está regulada principalmente por la glicógeno sintasa quinasa 3- beta (GSK-3beta) Una buena estrategia terapéutica para poder disminuir la fosforilacion de GSK-3beta y evitar la formación de los ovillos neurofibrilares sería mediante el empleo de inhibidores de dicha proteína. A partir de un cabeza de serie obtenido de nuestra quimioteca de compuestos que inhibia a dicha proteína, se realizaron diversas modificaciones sintéticas con el fin de obtener compuestos más potentes. Una vez sintetizados se llevaron a cabo diversos estudios tanto teóricos, como experimentales. En primer lugar los compuestos no competian con el ATP por el sitio activo de la enzima, principal ventaja respecto al resto de inhibidores descritos en la bibliografía. Se realizó un estudio ComFA con el fin de obtener un modelo capaz de predecir la actividad biológica de nuevas estructuras. Los derivados sintetizados eran capaces de atravesar la membrana biológica tras realizar ensayos celulares en los que se observaba la disminución de la fosforilación de la proteína tau. Las halometilcetonas se mostraron selectivas frente a distintas proteínas quinasas presentes en el sistema nevioso central y se midió la unión a distintos receptores neuronales que intervienen en la enfermedad de Alzheimer. Mediante estudios teóricos y experimentales se determinó que los compuestos eran capaces de pasar la barrera hematoencefálica y presentar una buena absorción oral. Por HPLC se midió su grado de unión a distintas proteínas plasmáticas observando que los compuestos no se unían a ellas con lo que se encontarían en una proporción elevada en el organismo. Por último uno de lo