Nuevos modelos preclínicos en insuficiencia cardiaca: caracterización con técnicas de imagen avanzada y aplicación en nuevas terapias

Resumen

Resumen. La insuficiencia cardíaca crónica (IC) se caracteriza por una alta prevalencia en los países occidentales, un impacto dramático en la calidad de vida del paciente y su capacidad funcional, y una enorme carga económica para los sistemas de salud. En la IC crónica, la transformación de los nuevos descubrimientos en investigación básica en mejoras en el cuidado de los pacientes es una prioridad, y se basa en una validación preclínica de nuevos conceptos diagnósticos y terapéuticos. Se han desarrollado modelos animales que recapitulan la IC en el laboratorio. Sin embargo, al igual que en otras enfermedades crónicas, el modelado de IC es un desafío debido a la heterogeneidad fisiopatológica. Los modelos de IC en animales grandes son costosos y técnicamente complejos, pero proporcionan una oportunidad única para evaluar nuevos conceptos y terapias de imagen utilizando herramientas clínicamente relevantes. Aunque los intentos de reproducir el cuadro clínico completo junto con anomalías hemodinámicas y estructurales graves de la IC crónica no han tenido éxito, la recapitulación de fenotipos específicos puede ser factible y clínicamente relevante. Este documento incluye un trabajo de Tesis doctoral centrado en la creación y caracterización de modelos animales grandes sobre características clave de la IC: 1) hipertensión pulmonar crónica y remodelado ventricular derecha; 2) remodelado ventricular izquierdo de causa isquémica y por sobrecarga de presión. Finalmente, se evalúan nuevas estrategias de terapia génica en la IC ventricular derecha asociada a hipertensión pulmonar crónica en el contexto preclínico. En general, este trabajo contribuye con nuevos hallazgos en investigación preclínica sobre terapias innovadoras para una mejor atención al paciente. Summary Chronic heart failure (HF) is characterized by a high prevalence in the aging western countries, dramatic impact in the patient quality of life and functional performance, and overwhelming economic burden for health systems. In chronic HF, translation of basic research knowledge into innovative patient care is a priority, and relies on the preclinical testing and validation of new diagnostic and therapeutic concepts. Animal models have been developed that recapitulate HF in the laboratory setting. However, as in other chronic diseases, modeling of HF is challenging due to the heterogeneous and complex pathophysiology. Models of HF in large animals are costly and technically complex, but provide a unique opportunity to evaluate novel imaging concepts and therapies using clinically relevant tools, and therefore accelerate the potential translation. While attempts to reproduce the full clinical picture along with severe hemodynamic and structural abnormalities of chronic HF have been unsuccessful, recapitulation of specific phenotypes may be feasible and clinically relevant. This document summarizes a PhD Thesis compendium focused on the creation and characterization of large animal models of key HF features: 1) chronic pulmonary hypertension and right ventricular remodeling, 2) ischemic and pressure overload left ventricular remodeling. Finally, novel strategies of gene therapy in chronic PH-associated right ventricular heart failure are evaluated in the preclinical setting. Overall, this work contributes with novel findings in a challenging field of preclinical research in the search of innovative therapies for better patient care.