Papel del fragmento n-terminal (1-15) de la galanina en depresióninteracciones con la fluoxetina

Resumen

La Galanina (GAL) es un péptido ampliamente distribuido en el SNC (Tatemoto et al., 1983) que media sus acciones a través de tres receptores. GALR1 y GALR3 activan principalmente las proteínas G inhibitorias Gi/Go y GALR2 activa a Gq/G11 (Branchek et al., 2000). El fragmento N-terminal de la GAL [GAL(1-15)] también presenta una actividad biológica específica y unos mecanismos de acción distintos a los de GAL. Recientemente hemos descrito como el fragmento GAL(1-15) actúa por medio de la formación del heterodímero GALR1-GALR2 (Borroto-Escuela et al., 2014; Millón et al., 2015), y que potencia los efectos antidepresivos del agonista del receptor serotoninérgico 5-HT1AR 8-0H-DPAT más intensamente que la GAL, modificando además la funcionalidad y expresión de dicho receptor en el rafe dorsal (RD) y el hipocampo de ratas, núcleos clave de la depresión (Millón et al., 2016). Por otro lado, el 5-HT1AR es fundamental en la mediación de los efectos antidepresivos de los ISRS como la fluoxetina y tiene un papel diferencial dependiendo de si actúa como autorreceptor en el RD o en el hipocampo (Estada-camarena et al., 2006; Descarries et al., 2012; Ferrés-Coy et al., 2016). En base a este papel diferencial, se han diseñado estrategias farmacológicas que permitan mejorar la acción de los ISRSs (Artigas et al., 1994). Uno de los objetivos de esta tesis doctoral es estudiar si GAL(1-15) puede potenciar los efectos antidepresivos de la FLX en ratas en base a la interacción entre GAL(1-15)-5-HT1AR previamente descrita y analizar el papel de los receptores GALR1, GALR2 y 5-HT1AR en dicha interacción a nivel conductual empleando el test de natación forzada (FST). Además analizamos si la coadministración de FLX y GAL(1-15) modifican las características funcionales y expresión del 5-HT1AR en las regiones del RD e hipocampo mediante experimentos de autorradiografía e hibridación in situ. Los resultados de esta tesis indican que GAL(1-15) potencia los efectos antidepresivos de la FLX en el FST tanto con dosis subumbrales como efectivas del antidepresivo y que dicha potenciación es exclusiva de GAL(1-15). Los resultados también sugieren la participación del heterodímero GALR1-GALR2 en la acción de GAL(1-15), ya que tanto el antagonista específico para GALR2 M871 como los modelos de silenciamiento génico para los receptores GALR1(siGalR1) y GALR2(siGalR2) bloquearon el efecto potenciador de GAL(1-15) sobre la acción antidepresiva de la FLX. Describimos también un papel fundamental del 5-HT1AR en la interacción GAL(1-15)-FLX a nivel de comportamiento ya que el uso del antagonista WAY100635 bloqueó los efectos potenciadores de GAL(1-15) sobre la FLX en el FST. Y además, la coadministración de GAL(1-15) y FLX modificó la funcionalidad y expresión de los 5-HT1AR a nivel de hipocampo. Estos resultados confirman el papel de GAL(1-15) en la comunicación cerebral y en los trastornos del estado de ánimo y abren la posibilidad de utilizar el fragmento GAL(1-15), algún agonista o un fármaco bivalente como una estrategia farmacológica de potenciación junto con la FLX para potenciar sus efectos.