Farmacogenética de la artitis reumatoide, papel de los neutrófilos en la patología.

Resumen

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune y degenerativa que afecta a las membranas sinoviales causando una degradación articular que impide la función normal de las articulaciones. Además de asocia a mayores tasas de mortalidad y afecta a otros órganos y tejidos. Actualmente alrededor del 30% de los pacientes con esta patología no responden adecuadamente al tratamiento lo que se debe en parte a la presencia de polimorfismos genéticos que condicionan parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. Objetivos: El objetivo del estudio es encontrar marcadores genéticos que permitan realizar el diagnóstico temprano de la artitis reumaroide (AR) y predecir la respuesta / toxicidad al tratamiento con metotrexato (MTX) y con fármacos anti-TNF. Por otro lado los neutrófilos como células centrales del proceso inmunitario podrían jugar un papel esencial en el proceso patológico por lo que se busca conocer el grado de activación y compararla con la evolución de la enfermedad y la respuesta/ toxicidad a los tratamientos de estudio. Material y métodos: Estudio observacional, retrospectivo y unicéntrico sobre población con AR en tratamiento en la unidad de reumatología del Hospital General Universitario de Valencia. Se realizaron 2 subestudios: casos-control empleando polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) de los genes MTHFR, SLCO1B1, TNF-?, TNFRSF1?, IL-10, IL-4, FCGR3A, FCGR2A, STAT4, PTPN22, IL-6 y su receptor soluble (IL-6 Rsol) y PDZD2 para conocer su asociación con la enfermedad y su asociación con variables clínicas, así como con la respuesta/ toxicidad a los tratamientos. Se llevaron a cabo otros dos subestudios: de casos control de expresión en neutrófilos procedentes de sangre periférica de los genes FCGR3A, FCGR3B, STAT4, JAK2, TNF-?, TGF?1, IL-10 y MMP-9, relacionados con el grado de activación de los mismos y su posible asociación con la enfermedad y un estudio que relacionó la expresión de dichos genes con variables clínicas y de respuesta/toxicidad al tratamiento. Conclusiones: 1) Se han identificado cuatro polimorfismos asociados a la AR; destaca el alelo G del TNF?-238(G/A), el alelo C del Fc?RIIIA; rs396991 C>A y el alelo T del SNP PTPN22_C1858T. 2) Se han identificado cuatro haplotipos asociados a la enfermedad: el ACC de los genes TNF? G-238A, FCGR3A 559C>A y PTPN22 C1858T y el CC de los polimorfismos FCGR3A 559C>A e IL-6Rsol A358C parecen tener un papel protector, mientras que el AA de los SNPs MTHFR A1298C y FCGR3A 559C>A y el AG de los polimorfismos MTHFR A1298C y TNF? G-238A parecen constituir un factor de riesgo. 3) Se han identificado 5 genes más expresados en neutrófilos de individuos enfermos: FCGR3A, FCGR3B, JAK2, MMP-9 e IL-10. 4) Se ha observado que el alelo T del SNP estudiado para el PTPN22 se asocia a la presencia de factor reumatoide y con mejor respuesta a MTX y a anti-TNF?. 5) Se ha observado un mayor DAS28 en los pacientes portadores de los alelos T T y C en los SNP SLCO1B1 C>T rs11045879, IL-4 rs2070874 C33T, IL-6 rs1800796 -572G>C. 6) Se asoció la falta de respuesta a MTX con el hábito tabáquico y a la sobre expresión de TNF ? y STAT3. 7) El alelo C del rs11045879 SLCO1B1 se encuentra más representado en pacientes que desarrollan toxicidad a MTX.