Implicación delsupresor tumoral brg1, atpasa de los complejos remodeladores de cromatina swi/snf, en el desarrollo del cancer de pulmon

Resumen

Algunos de los componentes de los complejos remodeladores de la cromatina SWI/SNF, tales como INI1, se inactivan en cáncer mediante mutaciones y, por lo tanto, constituyen genes supresores tumorales. En esta tesis, se han estudiado las mutaciones en el gen BRG1 (también denominado SMARCA4), que codifica para la ATPasa principal de dichos complejos, en 59 líneas celulares de cáncer de pulmón de los tipos histopatológicos más comunes. Se identificaron mutaciones en el 24% de las líneas celulares de cáncer de pulmón. Todas las mutaciones eran homocigotas y la gran mayoría predecían proteínas truncadas, lo cual se confirmó mediante ausencia de proteína por western¿blot. Las mutaciones predominaban, de forma estadísticamente significativa, en el subtipo no microcítico (NSCLC) (13/37,35%) en comparación con el subtipo microcítico (SCLC) (1/19,5%) (P=0.05; Fisher¿s Exact test). Las mutaciones en BRG1 coexistían con alteraciones en KRAS, LKB1, NRAS, P16 y P53, pero no con amplificación del oncogen MYC, lo que sugiere una relación funcional entre BRG1 y MYC. Estos datos confirman que BRG1 es un importante gen supresor tumoral en el cáncer de pulmón y lo sitúan como el cuarto gen más frecuentemente alterado en NSCLC. No obstante, no está claro cómo la inactivación de BRG1 contribuye a la tumorogénesis del pulmón. Es por ello que en este trabajo de tesis también se estudia este aspecto. Los resultados demuestran que la restauración de BRG1 en las células de cáncer de pulmón restituye, de forma muy significativa, los patrones de expresión del pulmón normal. Desde un punto de vista del mecanismo molecular, se ha demostrado una relación funcional entre BRG1 y MYC, por la cual BRG1 se une al promotor de MYC y de sus dianas transcripcionales, de manera dependiente de los receptores del ácido retinoico y glucocorticoides. Los retinoides y corticoides están muy relacionados con los procesos que controlan la diferenciación celular y son importantes en el desarrollo embrionario del pulmón y en la prevención del cáncer. La relación funcional BRG1/MYC es antagónica, ya que cuando BRG1 está inactiva falla el control de los niveles de MYC y se favorece la falta de respuesta de las células a las hormonas lipídicas circulantes. Por último, la re¿expresión de BRG1 inhibe significativamente la invasión y progresión de las células del cáncer de pulmón ortotópicamente implantados en ratones atímicos, apoyando aún más la capacidad supresora de tumores de esta proteína. En definitiva, mediante el uso de varios modelos de cáncer de pulmón que incluyen líneas celulares de cáncer, tumores primarios y tumores ortotópicos humanos en ratones, se demuestra que la función supresor tumoral de BRG1 está relacionada con el control de los oncogenes de la familia MYC y la respuesta a distintos estímulos ambientales. La inactivación de BRG1 permite a la célula cancerosa sostener programas de la expresión génica que prevengan la diferenciación.