La ruta nfkb en los procesos de diferenciación y senescencia de las células iniciadoras de glioblastoma

Resumen

El Glioblastoma multiforme es uno de tumores más devastadores y su tratamiento representan un autentico reto dada su comportamiento agresivo y la vulnerabilidad inherente al parénquima cerebral. Las células iniciadoras del cáncer o células madre tumorales se han descrito como la única población con capacidad tumorigénica dentro de los glioblastomas. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas dirigidas de forma selectiva frente a estas células podrían ser muy beneficiosas. En este estudio, se ha implementado un sistema eficiente de cultivo de células iniciadoras de glioblastoma (GICs) a partir de muestras quirúrgicas de pacientes estableciendo diferentes cultivos. En los distintos cultivos de CIGs se ha descubierto una activación de la ruta de señalización NFKB al inducir la diferenciación de las células in vitro, como pudo determinarse por la regulación de las distintas proteínas analizadas de la ruta como p65 e IKB y la sobreexpresión de numerosos genes diana. Asimismo, se ha demostrado que el bloqueo de la ruta NFKB en las CIGs diferenciadas, utilizando tanto estrategias genéticas como moléculas inhibidoras, promueve la parada de ciclo y la entrada en senescencia de estas células. Hemos detectado también que este efecto es parcialmente mediado por la diana de NFKB denominada Ciclina D1, puesto que una reducción de sus niveles de expresión mediante sistema de RNA de interferencia logran reproducir un fenotipo similar en las células. Finalmente hemos confirmado nuestros resultados en modelos murinos de xenoinjerto. Los tumores generados ortotópicamente a partir de los cultivos establecidos de CIGs humanas fueron tratados de forma intravenosa con una nueva molécula inhibidora de la ruta NFKB. Este tratamiento logra inducir la senescencia de las células tumorales sin detectarse alteraciones ultraestructurales en el parénquima cerebral del animal. Estos resultados revelan que la activación de NFKB podría impedir a la población de CIGs alcanzar fenotipos posmitóticos maduros permitiendo a las células continuar proliferando. Por tanto los hallazgos respaldan el base de futuras estrategias terapéuticas encaminadas a promover una senescencia prematura de las CIGs diferenciadas mediante la inhibición de factores clave de la ruta la ruta de señalización NFKB.