Role of SOX17 in the regulation of the biliary phenotype and in cholangiocarcinogenesis

Resumen

El colangiocarcinoma (CCA) es un grupo heterogéneo de cánceres que afecta a las células de los conductos biliares (i.e. colangiocitos) y que presenta elevada letalidad debido a su diagnóstico tardío y quimioresistencia. Por ello, es necesaria la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas. El CCA está caracterizado por alteraciones epigenéticas, entre las que destaca la hipermetilación del promotor del factor de transcripción SOX17, el cual es clave en la embriogénesis y diferenciación de los colangiocitos. En este proyecto planteamos como hipótesis que la expresión de SOX17 puede estar disminuida en el CCA y, como consecuencia, puede tener un papel en la tumorogénesis biliar. Nuestros datos indican que la expresión de SOX17 es necesaria para la reprogramación de células pluripotenciales en colangiocitos, y que está disminuida en células y biopsias humanas de CCA en comparación con sus controles normales. SOX17 estimula la diferenciación de los colangiocitos humanos normales a través de la expresión de marcadores biliares, tales como CK7 y CK19. Sin embargo, el descenso de expresión de SOX17 en CCA favorece su supervivencia, ya que la sobreexpresión experimental de SOX17 induce muerte celular por apoptosis, aumento de estrés oxidativo e inducción de las vías JNK y p53; así como inhibición de la proliferación dependiente de Wnt/ß-catenin y de la migración. Por otro lado, la sobreexpresión experimental de SOX17 en colangiocitos humanos normales no afecta a su supervivencia. Además, SOX17 estimula tanto la expresión de marcadores epiteliales biliares en células de CCA, como el crecimiento de su cilio primario. Finalmente, el tratamiento de células de CCA con inhibidores de DNMTs induce la expresión de SOX17. En conclusión, nuestros resultados indican que SOX17 es un supresor tumoral que favorece la diferenciación de los colangiocitos, siendo una importante diana terapéutica para el CCA.