La relevancia fisiológica de las fosfatasas CDC14 en mamíferos

Resumen

Cdc14 es la principal fosfatasa que contrarresta CDKs en S. cerevisiae, desempeñando un papel esencial en la regulación de los eventos mitóticos tardíos y la salida mitótica. Su familia está altamente conservada, habiéndose identificado ortólogos de Cdc14 en varios organismos. Dado que existe un alto grado de conservación funcional para otros genes del ciclo celular, es posible inferir que las fosfatasas Cdc14 de mamíferos regularían dianas similares a las encontradas en la levadura, desempeñando también un papel en la mitosis tardía de estas células. Estudios de pérdida de función de Cdc14 en mamíferos han descrito la aparición de una variedad de defectos mitóticos. Sin embargo, estos resultados se basan en experimentos realizados principalmente mediante RNA interferente y han llegado a conclusiones distintas, generando controversia y sin consensuar una función principal para estas proteínas en mamíferos. Esta complejidad se ve incrementada por la existencia de múltiples isoformas de Cdc14 en vertebrados, lo que plantea la cuestión de redundancia y compensación entre parálogos. Además, aún no se ha obtenido la prueba definitiva de que no se requiere Cdc14 para la salida mitótica en vertebrados, ya que todavía no se han generado mutantes en que se eliminen todas las isoformas de CDC14. Finalmente, las funciones de las proteínas CDC14 parecen variar dramáticamente entre especies y estudios recientes indican que los miembros de esta familia pueden estar involucrados en una gama mucho más amplia de funciones biológicas que las contempladas inicialmente. Por tanto, queda por establecer si el papel de las fosfatasas CDC14 en el control del ciclo celular de la levadura puede extenderse a los vertebrados y, por ahora, las funciones exactas de estas fosfatasas en organismos más complejos aún se desconocen. En este trabajo hemos generado un modelo de ratón doble mutante para Cdc14a y Cdc14b y reexaminado el papel de CDC14 en mamíferos. Sorprendentemente, nuestros datos revelan que el papel de CDC14 no está conservado y que CDC14 no es necesario para la función mitótica en mamíferos. En cambio, hemos descubierto un papel específico de CDC14 en la diferenciación celular. Además, demostramos que la eliminación de ambas isoformas de Cdc14 altera la supervivencia y el desarrollo de ratones en el periodo neonatal y que nuestros ratones mutantes para CDC14 presentan trastornos en los tejidos adiposos y neurales.