Síntesis esterocontrolada de espiroazúcares y de seleno-derivados de interés biológico

Resumen

En esta Tesis Doctoral se describe la síntesis estereoespecífica de una variedad de heterociclos nitrogenados espiránicos a partir de carbohidratos. En primer lugar se describe la síntesis de 3-espironucleósidos derivados de D-glucosa y D-arabinosa con un anillo de tiohidantoína N-sustituido con grupos alquilo, arilo y glicosilo, como análogos estructurales del compuesto natural (+)-hidantocidina. Los productos fueron sintetizados mediante el acoplamiento de 3-amino-3-metoxicarbonil o 3-isotiocianato-3-metoxicarbonil derivados de carbohidrato O-protegidos con isotiocianatos o aminas, respectivamente. La etapa clave es la formación de tioureas intermedias y la posterior ciclación intramolecular con el grupo éster. El ¿-aminoéster procede de la reducción catalítica de un ¿-azidoéster en C-3 del azúcar; cuando el derivado de D-arabinosa se somete a esta reacción, se obtiene como subproducto una ¿-lactama (ó aziridinona) espiránica O-protegida estable, que al ser tratada con TBAF para desproteger el hidroxilo en C-5 da a lugar a una ¿-aminolactona cis-fusionada, procedente de una reacción de transacilación intramolecular. Se llevó a cabo la desprotección de las espirotiohidantoínas en medio ácido y se evaluaron los productos desprotegidos como inhibidores de glicosidasas y de glucógeno fosforilasa, resultando inhibidores débiles de la ß-glucosidasa (almendras) en algunos casos. También se llevó a cabo la síntesis de otras cuatro familias de heterociclos espiránicos en C-3: espirocarbamatos, espiroisoureas, espiroguanidinas y espiroamidinas. Los carbamatos cíclicos se obtienen mediante el acoplamiento de 3-aminometil(etil)-3-hidroxi derivados de azúcar con trifosgeno. Las isoureas y guanidinas espirocíclicas se obtuvieron mediante la transformación de 3-aminometil-3-hidroxi y de 3-aminometil-3-amino derivados de carbohidratos parcialmente protegidos en las correspondientes tioureas y posterior tratamiento con HgO; la formación de los compuestos espiránicos tiene lugar mediante la ciclación intramolecular del grupo hidroxilo o amino libre, respectivamente sobre una carbodiimida intermedia. Por otro lado, el acoplamiento del 3-aminometil-3-amino derivado de D-glucofuranosa parcialmente protegida con hidrocloruros de amidinas comerciales condujo a la formación de las amidinas espiránicas. La desprotección en medio ácido de estos compuestos condujo a las correspondientes espiro-piranosas reductoras, que se evaluaron como inhibidores de glicosidasas, resultando inhibidores de débiles a buenos de la ¿-glucosidasa y ¿- y ß-galactosidasas, siendo, en general, las guanidinas espiránicas los compuestos más activos. Además se ha abordado la síntesis de ¿-triazolil-¿-lactonas a través de una cicloadición de alquinos sobre un ¿-azidoéster derivado de carbohidrato catalizada por Cu(I) (click chemistry); el calentamiento en medio ácido conduce a la desprotección y ciclación intramolecular del hidroxilo 5 del azúcar con el grupo metoxicarbonilo en C-3 dando lugar a la formación de lactonas bicíclicas con el azúcar reductor en forma furanósica. Los compuestos fueron evaluados como inhibidores de glicosidasas. Por último se describe la síntesis de varias familias de compuestos organoselénicos. Por un lado, se llevó a cabo la síntesis de espiroselenohidantoínas mediante el acoplamiento de una 3-amino-3-metoxicarbonil-D-arabinofuranosa O-protegida con diversos isoselenocianatos. Por otra parte a partir de un glucopiranosil isoselenocianato O-protegido descrito previamente por nuestro grupo de investigación se llevó a cabo la formación de los primeros ejemplos de N-glicosil selenoureas derivadas de aminoácidos naturales y de los primeros ejemplos de N-glicosil selenocarbamatos; estas dos familias de compuestos organoselénicos fueron preparadas mediante tratamiento del isoselenocianato con hidrocloruros de aminoésteres comerciales, o alcoholes, respectivamente. Las selenoureas mostraron una buena capacidad anti-radicalaria, siendo su actividad del orden de la de algunos antioxidantes estándar, como el BHT. Finalmente se ha llevado a cabo la síntesis de una serie de seleno análogos a la isofucofagomina, un potente inhibidor de glicosidasas. El paso clave fue el doble desplazamiento nucleofílico de los grupos dimesiloxi de un derivado de azúcar con selenuro sódico recién preparado; el correspondiente seleno azúcar O-protegido fue alquilado en el selenio para dar un triflato de selenonio y oxidado para dar un selenóxido. Los compuestos fueron evaluados como inhibidores de glicosidasas. También fueron evaluados como agentes antioxidantes frente a radicales libres y como miméticos de la glutatión peroxidasa. El selenuro protegido mostró ser un excelente mimético de la glutatión peroxidasa al captar radicales ROS de tipo peróxido y catalizar su reducción en presencia de tioles; por otro lado, el selenóxido resultó ser un buen inhibidor de la ¿-L-fucosidasa, previsiblemente mediante la interacción con los grupos tioles de residuos de cisteína del centro activo de la enzima.