Interaction between mmps-hemostasis in cerebrovascular diseasesTherapeutical strategies based on mmp-10 and its inhibitors

  1. Navarro Oviedo, Manuel
Supervised by:
  1. Josune Orbe Director
  2. José Antonio Páramo Fernández Co-director

Defence university: Universidad de Navarra

Fecha de defensa: 11 September 2020

Committee:
  1. Guillermo Zalba Goñi Chair
  2. Pablo Irimia Secretary
  3. Anna Rosell Novel Committee member
  4. J. R. González Porras Committee member
  5. Denis Vivien Committee member

Type: Thesis

Teseo: 152624 DIALNET

Abstract

El ictus es hoy en día una de las principales causas de muerte y discapacidad en el mundo. La última década ha sido testigo de avances sustanciales en el diagnóstico y tratamiento para minimizar el impacto del ictus isquémico. Tratamientos como la trombólisis intravenosa y la intervención endovascular, han demostrado mejorar la evolución tras el ictus cuando se aplican a los pacientes adecuados. Sin embargo, la situación con respecto al subtipo hemorrágico ha cambiado poco en los últimos años. Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son novedosas dianas terapéuticas que pueden desempeñar funciones patológicas al interactuar con el sistema hemostático durante los procesos de fibrinólisis, daño cerebral, inflamación y remodelado tisular. Inmediatamente después de una lesión cerebral aguda inducida por isquemia o hemorragia, el equilibrio entre las MMPs y el sistema hemostático se interrumpe, por lo tanto, restaurar este equilibrio utilizando MMPs o sus inhibidores podrían ser nuevas estrategias farmacológicas beneficiosas. Esta tesis muestra por primera vez que: - La trombólisis con MMP-10 sola o en combinación con el tratamiento estándar (tPA) es más eficaz que el tPA reduciendo la lesión por ictus isquémico en ratones diabéticos. Además, el tratamiento con MMP-10 reduce la degeneración neuronal, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, la fosforilación ERK 1/2, el estrés oxidativo y la generación de trombina. - Los niveles circulantes del inhibidor fisiológico de las MMPs (TIMP-1) al ingreso en pacientes con hemorragia intracraneal espontánea (HIC) se asocian con el volumen del hematoma en dos cohortes independientes, lo que sugiere su potencial como biomarcador. Además, la administración de TIMP-1 reduce significativamente el sangrado en un modelo experimental, lo que indica que podría ser una estrategia beneficiosa para la HIC. - El CM-352 (inhibidor de MMPs) y el concentrado de complejo protrombínico (PCC) controlan eficazmente el sangrado experimental bajo anticoagulación oral con warfarina o rivaroxabán. Si bien en la HIC asociada a warfarina, solo el PCC previene la expansión del hematoma y el deterioro funcional. Tanto CM-352 como el PCC reducen el volumen de hemorragia y el deterioro neurológico en la HIC asociada a rivaroxabán. El estudio de los mecanismos implicados en la eficacia de CM-352 en los modelos de HIC señalan la importancia de la inhibición de la MMP-10 y de su actividad antifibrinolítica en el control de la hemorragia. En conclusión, proponemos a la MMP-10 sola o en combinación con tPA como un potencial candidato para el tratamiento del ictus isquémico en pacientes diabéticos. Además, presentamos al CM-352, como una nueva alternativa farmacológica para la hemorragia asociada a anticoagulantes.