Linfoma primario del sistema nervioso central evaluación de susceptibilidad tumoral a radiocirugía gamma knife

Resumen

Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (PCNSL) El linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) es una lesión tumoral de tipo extra ganglionar limitada al sistema nervioso central (SNC) (Carnevale et al., 2016). La gran mayoría de los linfomas del sistema nervioso central (80-90%) son lesiones primarias relativamente poco frecuentes, y representan sólo alrededor del 1-2% del total de los linfomas (Korfel et al., 2017). Los diferentes tipos de linfomas se pueden dividir en dos tipos característicos: de Hodgkin y no de Hodgkin (Jahnke et al., 2006). El linfoma no de Hodgkin se puede subdividir aún más por el tipo de célula y grado. La gran mayoría de los linfomas primarios de sistema nervioso central se caracterizan por ser tumores de alto grado del tipo de células B no de Hodgkin (Liu et al., 2015). Dentro de los linfomas no Hodgkin, el linfoma primario del sistema nervioso central se describe como una forma rara y agresiva de linfoma extra nodal que generalmente afecta al encéfalo, leptomeninges y/u ojos (Rubenstein et al., 2017). Como un subtipo único de linfoma no Hodgkin extra nodal, requiere su propio algoritmo diagnóstico y plan de gestión. Siendo una neoplasia maligna poco común, comprende solo el 3% de los tumores primarios del SNC en los Estados Unidos y el 2% de los tumores primarios del SNC en Europa (Ostrom et al., 2013). La incidencia anual de linfoma primario del SNC en los Estados Unidos es de aproximadamente 2.000 casos, aunque está aumentando constantemente (Furst et al., 2019) debido a diferentes tipos de inmunosupresión secundaria a medicamentos, síndrome de inmunodeficiencia adquirida y a medida que la población envejece (Liu et al., 2015). Base fisiológica de la radiocirugía La neurocirugía funcional ha estado "en desarrollo" durante décadas (Xu et al., 2017). Las cirugías funcionales fueron algunas de las más comúnmente realizadas en la década de 1940 (neurocirugía conductual) (Xu et al., 2016) y en la década de 1950 (enfermedad de Parkinson) (Raju et al., 2017) antes de su renacimiento en la era actual de las imágenes de alta resolución (Xu et al., 2017). La historia de la radiocirugía estereotáctica se remonta hasta la historia de la neurocirugía funcional cuando se desarrollaron herramientas no solo para la localización estereotáctica sino también para la lesión localizada artificial (Raju et al., 2017). Leksell (1951) concibió la idea de la irradiación en una sola sesión de cráneo cerrado de un objetivo intracraneal definido con precisión en 1951, solo dos años después del desarrollo de su primer marco estereotáctico (Niranjan et al., 2019). Leksell aplicó este concepto de inmediato a la neurocirugía funcional en un momento en que la destrucción funcional del cerebro normal requería energía térmica o inyección química. Él, en cambio, propuso un cruce de fotones o rayos de radiación de protones para lograr su objetivo, aunque, en esos primeros años, las limitaciones de las técnicas de imagen eran obvias (Xu et al., 2014). Justificación y objetivos La patogénesis del linfoma del sistema nervioso central primario plantea un conjunto de desafíos en el diagnóstico, pronósticos terapéuticos y fisiopatología en especial en el PCNSL asociado al virus de inmunodeficiencia humana adquirida. Durante los últimos 15 años, la comprensión de las propiedades moleculares de los linfomas del sistema nervioso y su microambiente ha progresado significativamente (Liu et al., 2015). La patogenia de los linfomas del sistema nervioso central afecta a múltiples compartimentos dentro del neuroaxis y el tratamiento adecuado del paciente requiere de un equipo multidisciplinar. Teniendo en cuenta los principios evolutivos del tratamiento de tumores cerebrales con radiocirugía y la evidencia de mejoras en la supervivencia de pacientes con VIH, el objetivo principal de esta tesis doctoral es proporcionar una visión general de la patogénesis del linfoma de sistema nervioso central y evaluar su posible tratamiento con radiocirugía gamma knife. En especial, se estudian y analizan los factores pronósticos de mejoría y mortalidad en pacientes inmunocompetentes y con SIDA tratados con radiocirugía. Entre los factores que se analizaran están el número de lesiones tumorales tratadas en una sola dosis de radiocirugía y los efectos secundarios. En un subgrupo se realizará un análisis de la presencia de virus de inmunodeficiencia humana, morbimortalidad asociada y estudiaremos la hipótesis de tratamiento del linfoma primario de sistema nervioso central en pacientes con SIDA a través de la inducción de apoptosis tumoral celular mediante la terapia conjunta con radiocirugía y tratamiento antirretroviral de gran actividad HAART. El resultado de esta tesis doctoral podrá plantear nuevas guías para el tratamiento del linfoma primario de sistema nervioso central en inmunocompetentes y en pacientes con linfoma primario de sistema nervioso central secundario al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Si la efectividad de radiocirugía en linfoma primario de sistema nervioso central es demostrada, los hallazgos permitirán plantear una nueva estrategia de tratamiento mínimamente invasivo con mejores resultados que las aproximaciones actualmente vigentes y generar mejores expectativas para un número significativo de personas. Además, en pacientes con SIDA analizaremos e investigaremos la replicación tumoral y su posible correlación con los niveles de CD4, carga viral y control clínico del SIDA. En especial, estudiaremos si el tratamiento a largo plazo del linfoma primario de sistema nervioso central y su posible cura dependen del tipo de terapia, tratamiento multidisciplinario y enfoque en medicina traslacional en un modelo biopsicosocial. Siguiendo nuestro planteamiento, la calidad de vida del paciente en radiocirugía pudiera verse incrementada al sustituir la radioterapia completa de cerebro, la cual a largo plazo produce efectos devastadores de pérdida de memoria y atrofia neuronal disminuyendo notablemente la capacidad del paciente y su calidad de vida. Material y métodos Primeramente, se obtuvo permiso del comité de ética IRB del Larkin Community Hospital en South Miami, Florida, Estados Unidos de America, para un estudio de medicina traslacional de tipo retrospectivo y prospectivo. El estudio retrospectivo se solicitó para evaluar historias clínicas antiguas y resultados de pacientes con diagnóstico confirmado por biopsia de Linfoma Primario de Sistema Nervioso Central. El estudio prospectivo se inició a partir de enero de 2016 para la recolección continua de datos clínicos, quirúrgicos y resultados de biopsias de pacientes diagnósticos con linfoma primario de sistema nervioso central.El estudio recibió la aprobación de la Junta de Revisión Institucional del Hospital Comunitario de Larkin (aprobación #LCH - 022015). Esta junta aprobó la investigación como un estudio prospectivo observacional y aprobó evaluar retrospectivamente los datos clínicos de pacientes diagnosticados con linfoma primario de sistema nervioso desde el año 2007. Se realizó un protocolo de estudio con diseño prospectivo clínico traslacional, comparativo, observacional, de cohorte en pacientes inmunocompetentes e inmunodeficientes por SIDA, diagnosticados en pato-histología como linfoma primario de sistema nervioso central. El estudio evaluó el efecto de radiocirugía en todos los pacientes y el efecto asociado de radiocirugía asociada con terapia HAART en pacientes con VIH-SIDA. En ambos grupos se evaluó la tasa de supervivencia y re-incidencia tumoral como mínimo en un intervalo de 36 meses de evolución. Resultados Estudio observacional en pacientes inmunocompetentes Se evaluaron ciento veintiocho (128) casos de pacientes inmunocompetentes, en los que se valoraron historias clínicas, resonancias magnéticas y reportes histopatológicos positivos para linfoma primario de sistema nervioso central. Los pacientes se valoraron en la institución por medio del protocolo aprobado por el IRB de manera retrospectiva desde enero de 2007 a junio de 2016 y prospectiva de junio de 2016 a junio de 2019; en los que se incluyeron 73 pacientes tratados con quimioterapia (metotrexato) y 55 tratados con Radiocirugía Gamma Knife y metotrexato. Discusión El dilema principal que enfrenta el tratamiento del PCNSL es la determinación de un enfoque mejor que ofrezca mayores tasas de éxito al tiempo que limite los efectos adversos, como la neurotoxicidad y el daño cognitivo. Si bien la terapia estándar actualmente en boga para pacientes con PCNSL recién diagnosticado sigue siendo metotrexato a dosis alta (HD-MTX), el uso de estas dosis elevadas de metotrexato en pacientes de edad avanzada no es efectivo (Pentsova et al., 2014) y puede estar asociado con un mayor riesgo de toxicidad sistémica debido a la mayor prevalencia de comorbilidades (Cai et al., 2019). Los regímenes combinados de quimioterapia, como el régimen de metotrexato, citarabina, tiotepa y rituximab (MATRix), se asocian con una mayor cantidad de complicaciones hematológicas, como anemia, neutropenia y trombocitopenia (Franchino et al., 2018). En la última década, el metotrexato en dosis altas solo o con agentes adicionales se ha usado como el pilar de la terapia de primera línea en el PCNSL (Ferreri et al., 2017). Sin embargo, los informes señalan a menudo que esta estrategia es una terapia inadecuada para lograr una resolución completa de la patología cancerígena (Cai et al., 2019). En la terapia actual con MTX, el tratamiento vigente no ofrece una superviviencia superior al 30% a los 24 meses y requiere en la mayoría de los casos de múltiples tratamientos para controlar a corto plazo el crecimiento de las lesiones tumorales e implica frecuentemente usar tratamientos de rescate (Carnevale et al., 2016). El reto más desafiante en el PCNSL es que la terapia de consolidación obtenga el índice terapéutico óptimo para equilibrar la cura duradera con una mortalidad temprana mínima y un riesgo bajo de neurotoxicidad a largo plazo (Ponzoni et al., 2014). No existen actualmente guías exitosas para la consolidación y cura del linfoma primario de sistema nervioso central (Schaff et al., 2018) aunque, actualmente, lo más cercano parece ser la radioterapia de cerebro completo con dosis reducidas (dr-WBRT) y la quimioterapia de dosis altas con Metotrexato (HD-MTX) y/o con trasplante autólogo de células madre (Ferreri et al., 2017). Radiocirugía y metotrexato en pacientes inmunocompetentes vs SIDA En el estudio de la tesis doctoral se valoraron los resultados tanto en pacientes inmunocompetentes como en inmunodeficientes, al igual que la tasa de mortalidad y las complicaciones. Debido a las múltiples complicaciones que aparecen en el SIDA, el uso de metotrexato ha disminuido para pacientes con un pronóstico bajo o reservado (Brandsma et al., 2018), por lo que no fue recomendado en esta tesis doctoral en pacientes diagnosticados con SIDA en el momento de la confirmación del diagnóstico de PCNSL. En los resultados de este estudio doctoral se demostró una alta tasa de efectividad de la radiocirugía en SIDA al iniciarse el tratamiento con radiocirugía Gamma Knife consecutivamente al inicio de terapia HAART tempranamente, lo que indica una conexión directamente proporcional entre el nivel de CD4 y la susceptibilidad tumoral a la radiocirugía. El tratamiento oportuno con radiocirugía en el primer mes tras el diagnóstico posibilitó la disminución de los síntomas neurológicos a los tres meses de tratamiento y sin los efectos colaterales de la radioterapia convencional y la radioterapia completa de cerebro. En todos los pacientes inmunocompetentes tratados con radiocirugía se encontró en los resultados una mayor tasa de supervivencia a 36 meses comparado con los resultados publicados por Ahn et al. (2017) y Furst et al. (2019). Limitaciones de estudio actual Una limitación del estudio actual son los datos incompletos sobre los factores de inicio del tratamiento en los pacientes con VIH, y la imposibilidad de evaluar cualquier tratamiento adicional relacionado con el VIH que pudiera potenciar los resultados y comorbilidades de estos pacientes a largo plazo. No está claro si la radiocirugía mejora la calidad de vida en pacientes con SIDA-PCNSL a un plazo mayor a los cinco años y si la adición de otros agentes quimioterapéuticos mejora la supervivencia en SIDA-PCNSL. Estas preguntas deberán ser evaluadas idealmente en ensayos prospectivos aleatorizados. Conclusiones Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral y su discusión frente a estudios previos han permitido llegar a doce conclusiones que estan descritas en el texto completo de la tesis doctoral. La Radiocirugía con Gamma Knife es una tecnología no invasiva, precisa, segura y útil en el tratamiento de múltiples tipos de lesiones malignas cerebrales. Gracias a los resultados de este estudio doctoral, la radiocirugía gamma knife es recomendable clínicamente como una nueva modalidad efectiva de tratamiento de primera línea para PCNSL en pacientes inmunocompetentes y en pacientes con SIDA. Publications 1. Alvarez-Pinzon, A. M.,, et al & Alonso, J. R. (2020). Letter to the editor Regarding Effects of the COVID-19 Outbreak in Northern Italy: Perspectives from the Bergamo Neurosurgery Department and Radiosurgical treatment in PCNSL. World neurosurgery, S1878-8750(20)30919-0. Advance online publication. 2. Alvarez-Pinzon AM, et al &, Alonso Pena JR. 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