Estudio de factores moleculares implicados en la tumorigénesis y progresión del cáncer de endometrio

Resumen

El cáncer de endometrio representa una enfermedad neoplásica heterogénea que puede manifestarse como diferentes subtipos histológicos asociados a distintos factores de riesgo, manifestaciones clínicas, alteraciones moleculares y progresión. El presente trabajo de tesis se ha centrado en el estudio de alteraciones moleculares implicadas en la transición epitelio mesénquima (TEM) en cáncer de endometrio. El proceso de TEM puede conferir a una célula epitelial polarizada las propiedades de migración, invasión, resistencia a la apoptosis y producción de componentes de la matriz extracelular. Además, ha sido vinculado a la adquisición de propiedades de tipo stem como la pluripotencia y la auto-renovación celular, claves en la iniciación tumoral. Para el análisis de la TEM en el cáncer de endometrio se han desarrollado diversas aproximaciones experimentales tanto in vivo como in vitro, con las que evaluar la activación de determinados factores de transcripción, la modulación de la expresión de proteínas específicas, los cambios en la expresión de microARNs, cambios en los patrones de metilación del ADN, así como modificaciones del comportamiento celular in vitro y de la tumorigénesis. De esta manera, se ha definido al carcinosarcoma de endometrio como un verdadero modelo de TEM in vivo, constituido por dos elementos que manifiestan distinto perfil de expresión génica, de proteínas y de microARNs, similar al que diferencia a este tipo tumoral del carcinoma endometrioide. Por otro lado, se ha descrito el papel que el factor nuclear embriológico HMGA2 puede desempeñar en relación al carcinosarcoma endometrial y su asociación, al igual que la familia de microARNs miR-200, con los carcinomas de endometrio de alto grado. Se ha caracterizado molecularmente el carcinoma indiferenciado de endometrio, identificándose una sobre-expresión del factor de transcripción ZEB1 en asociación a la disminución de la expresión de Cadherina-E y de la familia miR-200. Y por último, se ha demostrado la participación de la vía Hippo, a través del co-activador transcripcional TAZ, en el desarrollo de diversos tipos agresivos de carcinoma de endometrio mediada, al menos en parte, por la modulación de la TEM. En conjunto, estos resultados reflejan la implicación del proceso de TEM en el desarrollo y la progresión de las formas más agresivas del cáncer de endometrio e identifican nuevos factores asociados a este proceso.