Expresión y significado pronóstico de Glut-1 en el adenocarcinoma de cabeza de páncreas y su papel en la carcinogénesis pancreática

Resumen

INTRODUCCIÓN Las células malignas poseen una elevada captación de glucosa y metabolismo en comparación con las células normales. La captación de glucosa está mediada por una familia de transportadores de glucosa (GluTs) cuya expresión y actividad se ha visto que está regulada por factores de crecimiento y oncogenes. GluT-1 es una proteína que se expresa de forma fisiológica en células normales como los eritrocitos o el perineuro, aunque se ha visto que su expresión puede aumentar en lesiones preneoplásicas y en tumores malignos, en los cuales frecuentemente se ha asociado a un peor pronóstico. OBJETIVOS Hipótesis del estudio: Una expresión alta de GluT-1 en la muestra de tejido tumoral de adenocarcinoma de cabeza de páncreas resecado se asocia con unas tasas de recidiva local mayores y una menor supervivencia global y libre de enfermedad en comparación a aquellos que presentan una expresión baja. Objetivo principal: Evaluar la expresión de GluT-1 en tejido tumoral de pacientes intervenidos de adenocarcinoma de cabeza de páncreas y su relación con el pronóstico oncológico a largo plazo en términos de tasa de recurrencia, supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE). Objetivo secundario: correlacionar la expresión de la proteína GluT-1 en términos de intensidad y extensión con variables clínico-patológicas de los pacientes con adenocarcinoma de páncreas estudiados. MATERIAL Y MÉTODOS Realizamos un estudio retrospectivo de pacientes con adenocarcinoma de cabeza de páncreas que fueron sometidos a duodenopancreatectomía cefálica (DPC) en el que testamos la expresión inmunohistoquímica de GluT-1 en pacientes operados de cáncer de páncreas mediante duodenopancreatectomía cefálica en la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática del Hospital Universitario de la Princesa de Madrid entre los años 2006 a 2013, con seguimiento hasta Noviembre del 2018. Las muestras fueron analizadas por dos investigadores independientes, desconocedores de la evolución clínica de los respectivos pacientes. La expresión de GluT-1 se testó en el tejido tumoral usándose como control positivo el perineuro y los eritrocitos del tejido pancreático sano adyacente a las células tumorales en la misma muestra. La expresión se analizó por intensidad (débil frente a fuerte) y extensión (< o > 80% de células teñidas) y se correlacionó con el tamaño, afectación linfática, LNR 20, diferenciación tumoral, estadio, invasión vascular, perineural y linfática, radicalidad de la cirugía, tasa de recurrencia, SLE y SG. La información fue analizada con el programa SPSS versión 23.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). RESULTADOS Se analizaron 39 pacientes, todas las muestras tumorales presentaron tinción mientras que el tejido no tumoral adyacente no presentó tinción en ningún caso. El 58,9% presentó tinción de intensidad débil y el 41,1% de intensidad fuerte. La extensión media fue del 90%, 28,2% de los casos presentaron una extensión baja y 71,8% una extensión alta. No hubo diferencias entre grupos con respecto a los parámetros demográficos. No se encontraron diferencias significativas respecto a la intensidad, sin embargo, una tinción fuerte parecía presentar una mayor tasa de ganglios positivos (62,5% vs 47,8%, p=0,51), peor diferenciación tumoral (43,8% vs 13,6%, p=0,06), mayor tasa de márgenes afectos (62,5% vs 47,8%, p=0,51) y mayor tasa de recurrencia (87,5% vs 69,6%, p=0,26). En cuanto al análisis de supervivencia, tanto SLE como SG fueron más cortas en el grupo de intensidad fuerte (23,54 vs 27,14 meses, p=0,30 y 37,57 vs 41,36 meses, p=0,62 respectivamente) aunque los resultados no alcanzaron significación estadística. En el análisis según la extensión de la tinción, el grupo de extensión alta mostró un mayor porcentaje de tumores T3 (92,9% vs 63,6%, p=0,04) y de LNR 20 (35,7% vs 0%, p=0,03) en comparación con el grupo de extensión baja. Además, una extensión alta también se correlacionaba con una tasa más alta de ganglios positivos (64,3% vs 27,3%, p=0,07), peor diferenciación tumoral (42,9% vs 16,7%, p=1) y mayor tasa de recurrencia (85,7% vs 54,5%, p=0,08) sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas. La SLE fue significativamente más corta en el grupo de extensión alta (17,58 vs 54,46 meses; p=0,05) y aunque la SG no mostró diferencias significativas, también fue más corta en el grupo de extensión alta (32,26 frente a 56,37 meses; p=0,12). CONCLUSIONES Una tinción para GluT-1 con extensión alta en tejido tumoral de pacientes con adenocarcinoma de cabeza de páncreas se asoció con una SLE significativamente menor que el grupo de tumores con extensión baja. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, la tasa de recurrencia fue mayor y la SG más corta en el grupo de pacientes que presentaron intensidad fuerte y extensión alta de expresión de GluT-1. En cuanto a los factores clínico-patológicos, el grupo de extensión alta mostró un mayor porcentaje de tumores T3 y de LNR 20 en comparación con el grupo de extensión baja. Aunque sin diferencias significativas, una extensión alta también se asoció con una tasa más alta de ganglios positivos y peor diferenciación tumoral. Respecto al análisis de la intensidad de la tinción de GluT-1, el porcentaje de pacientes con CA 19.9 elevado fue mayor en los casos de tinción fuerte respecto al grupo de tinción débil, con diferencias estadísticamente significativas. Aunque no se encontraron diferencias significativas según la intensidad de tinción en las otras variables, el grupo de tinción fuerte parecía presentar una mayor tasa de ganglios positivos, peor diferenciación tumoral y mayor tasa de márgenes afectos. Por tanto, la identificación de pacientes con sobreexpresión de GluT-1 podría facilitar la selección de pacientes con tumores más agresivos, de peor pronóstico y con peor respuesta a las terapias actualmente existentes, que necesitarían de una cirugía más agresiva y que podrían beneficiarse de terapias dirigidas. Son necesarios estudios prospectivos, con mayor número de pacientes y combinando distintos marcadores, para confirmar estos resultados.