Caracterización clínica y genética de la miocardiopatía restrictiva idiopática

Resumen

Antecedentes: la miocardiopatía restrictiva idiopática (MCR) se caracteriza por una disfunción diastólica grave acompañada de dilatación biauricular en ausencia de hipertrofia o dilatación ventricular izquierda significativa. Está causada por un incremento de la rigidez miocárdica. Esta pérdida de la distensibilidad produce que pequeños incrementos de volumen causen grandes aumentos en la presión intracavitaria, lo que conduce a la aparición de insuficiencia cardiaca (ICC). La MCR es la menos frecuente de las miocardiopatías y su prevalencia real se desconoce. El curso clínico de la MCR es generalmente agresivo, con ICC rápidamente progresiva sin que existan prácticamente tratamientos específicos por lo que para muchos pacientes la única opción será el trasplante cardiaco (TXC). La MCR puede ser familiar, adquirida o relacionada con enfermedades sistémicas. La existencia de una posible base genética de la enfermedad se conoce desde hace más de 20 años tras la descripción de familias con varios miembros afectados y con un patrón de herencia autosómico dominante. Hasta la fecha muy pocos estudios han investigado las características genéticas de la MCR. El conocimiento disponible se basa en casos aislados y series pequeñas. De hecho, la serie más larga es de 12 pacientes pediátricos en la que sólo se estudiaron 9 genes. Los genes descritos asociados a la MCR han sido principalmente los sarcoméricos, los del complejo desmina (DES y CRYAB) y otros responsables de enfermedades sistémicas como GLA (enfermedad de Fabry). Muchos de estos genes también se han relacionado con otras miocardiopatías hereditarias. De hecho, se han descrito familias en las que coexisten individuos con MCR, miocardiopatía hipertrófica (MCH) y/o miocardiopatía dilatada (MCD). Debido a los pocos trabajos científicos publicados al respecto, el conocimiento sobre el espectro genético de la MCR es escaso. Por ello, las actuales guías y documentos consenso sobre el estudio genético en las miocardiopatías no establecen unas recomendaciones precisas acerca de la utilidad de las pruebas genéticas en la MCR. Tampoco se conoce qué genes deben ser testados en los pacientes con MCR. La irrupción en el campo de la genómica de las técnicas de secuenciación masiva (Next generation sequencing, NGS) que permiten analizar múltiples genes a la vez en poco tiempo y a un coste razonable, ofrece una oportunidad única para el estudio de las bases genéticas de enfermedades infrecuentes y con una base genética heterogénea, que no habían podido ser apenas estudiadas con las técnicas tradicionales. Este es el caso de la MCR. Objetivo: el objetivo principal de este trabajo es realizar la caracterización clínica y genética de una cohorte de pacientes con MCR estudiados en Unidades de TXC y determinar la utilidad de las nuevas técnicas de ultrasecuenciación masiva en el diagnóstico genético en esta patología. Método: estudio transversal multicéntrico descriptivo de las características clínicas y genéticas de 32 pacientes no emparentados con MCR atendidos en 7 centros españoles con programa de TXC. Se incluyeron pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de MCR idiopática en el momento de la evaluación inicial para TXC en ausencia de pericarditis constrictiva y otras causas o enfermedades sistémicas que pudieran justificar la MCR. La disfunción ventricular sistólica no se consideró un criterio de exclusión. El estudio genético se realizó mediante un panel de NGS de al menos 209 genes relacionados con cardiopatías hereditarias. Se incluyeron 77 genes previamente relacionados con miocardiopatías y 16 específicamente con MCR. Las variante genéticas encontradas fueron clasificadas inicialmente como mutaciones patogénicas (MP) si (i) se habían descrito previamente como mutaciones causales de miocardiopatía o (ii) eran mutaciones noveles no presentes en controles en un gen previamente relacionado con miocardiopatías y que predecían truncamiento, cambio en el marco de lectura o alteraciones en el ensamblaje de la proteína. Las variantes genéticas fueron clasificadas como variantes de significado incierto (VSI) si se trataba de una mutación novel no descrita en controles en un gen relacionado con miocardiopatías que producían un cambio aislado de aminoácido. Las VSI fueron reclasificadas tras la evaluación familiar. En aquellos casos en los que se demostró cosegregación de la mutación con los casos afectados en la familia, se consideró una MP. Por el contrario, si no cosegregaba la mutación se consideró no patogénica. Finalmente, todas las VSI en las que el estudio familiar no fue concluyente o no se pudo realizar, permanecieron como VSI. Se ofreció estudio clínico y genético a todos los familiares de primer grado de los probandos, tras haber sido informados y haberles proporcionado consejo genético. Todos los participantes firmaron el consentimiento informado. Se definió MCR hereditaria o familiar en aquellos casos en los que (i) se identificó la mutación causal de la enfermedad o (ii) si había más de un individuo afecto en la familia aunque no se llegara a identificar una MP. Resultados: se incluyeron 32 pacientes no emparentados con el diagnóstico de MCR idiopática. La edad media en la evaluación inicial fue de 41±14 años (rango 10-63), 14 (44%) pacientes eran varones y 27 (84%) recibieron finalmente TXC. Al final del estudio, se ha identificado la mutación causante de la MCR en 19 pacientes (60%); 11 pacientes (34%) mostraron sólo VSI y 2 (6%) no mostraron ninguna posible mutación causante de la enfermedad. Los genes con MP fueron FLNC (3 mutaciones), MYH7 (3), DES (2), MYBPC3 (2), LMNA (2), TCAP (1), TNNI3 (1), TNNT2 (1), TPM1 (1), y LAMP2 (1). El 68% fueron genes sarcoméricos. Tres de las 16 MP encontradas (DES p.R454W, MYH7 p.G768R y TNNI3 p.R192H) habían sido descritas previamente como causantes de MCR, mientras que otras se habían reportado en relación con MCH o MCD. Hasta la fecha no se habían descrito mutaciones en los genes FLNC, MYBPC3 y TCAP causantes de MCR y, que se sepa, sólo existe un artículo en el que se reporta un caso de MCR asociado a una mutación en LMNA en el contexto de síndrome de Emery-Dreifuss. La evaluación familiar incluyó el estudio clínico de 94 familiares y genético de 89 (95%) procedentes de 26 familias (81%). Se estudió al menos un familiar de 14 de las 17 familias con MP y de 11 de las 14 familias con sólo VSI. La evaluación familiar permitió la reclasificación de 6 VSI en tres MP y tres no patogénicas, corroborando la patogenicidad de las MP encontradas en 13 de los 19 casos (8 por cosegregación y 5 por ser mutaciones de novo). Además una MP (truncamiento en FHOD3) tuvo que ser reclasificada como VSI al no coincidir la rama de la que provenía con la historia de MCR familiar. En siete casos la evaluación familiar resultó no concluyente, por lo que las variantes genéticas encontradas permanecieron como VSI. En relación con las características clínicas, 10 pacientes tenían trastornos de la conducción con algún grado de BAV y mutaciones en los siguientes genes: DES (3 sujetos), LMNA (2), FLNC (1), MYBPC3 (1), MYH7 (1), TNNI3 (1) y gen desconocido (1). Se documentaron cifras elevadas de CPK asociado o no a síntomas de miopatía en 5 sujetos que tenían mutaciones en los DES (3 sujetos), MYH7 (1) y LMNA (1) siendo más frecuente la miopatía en el grupo de pacientes con MP en genes no sarcoméricos que en genes sarcoméricos (67% vs. 8%; p=0,017). Tras la evaluación familiar y los estudios genéticos, 24 casos cumplieron criterios de MCR familiar (75%), habiéndose encontrado la mutación responsable de la enfermedad en 19 casos (79%). La evaluación de 76 familiares en los casos en los que la MCR se consideró hereditaria identificó 9 individuos con criterios de MCH, 7 con fenotipo mixto MCH-MCR y 3 con MCR. Además, se encontraron 5 portadores asintomáticos de una MP sin signos de enfermedad y 2 portadores asintomáticos con alteraciones no diagnósticas en el ECG y/o ecocardiograma. Conclusiones: Este trabajo examina las bases genéticas de la MCR idiopática. Es la mayor cohorte reportada hasta la fecha de pacientes con MCR idiopática estudiados genéticamente y el primero que emplea las tecnologías de secuenciación masiva NGS. Los resultados del estudio muestran que la MCR idiopática es principalmente una enfermedad genética en la que múltiples genes están involucrados. También revela que los estudios genéticos empleando las modernas técnicas NGS en combinación con una evaluación familiar detallada permiten la identificación de la mutación causante de la enfermedad hasta en un 60% de los casos. Si se consideran las formas de MCR con presentación familiar, la rentabilidad del estudio genético es mayor (79% de resultados positivos). Por último, esta es la primera vez que se identifican mutaciones en los genes FLNC, MYBPC3 y TCAP como causa de MCR. Aunque son necesarios más estudios y en cohortes más amplias de pacientes, estos resultados aconsejan reconsiderar las recomendaciones actuales sobre el estudio genético en la MCR idiopática.