Estudio de la capacidad terapéutica de las vesículas extracelulares procedentes de células estromales mesenquimales de la médula ósea sobre la cardiotoxicidad inducida por doxorubicina

Resumen

1. Introducción El cáncer supone la segunda causa de muerte en España. En las últimas décadas se ha evolucionado mucho en los avances sobre la terapia contra el cáncer. Al uso de antraciclinas, antimetabolitos y agentes alcalinizantes entre otros para su uso en quimioterapias frente a tumores se les suma el nuevo desarrollo de anticuerpos monoclonales e inhibidores de tirosina kinasas, los cuales en recientes investigaciones han incrementado la expectativa de vida de estos pacientes. Este incremento en la esperanza de vida conlleva al desarrollo de efectos adversos cardiológicos en estos pacientes. La Terapia Celular constituye una de las áreas de mayor interés científico por su potencial empleo en enfermedades con daño tisular u orgánico, muchas de las cuales carecen de tratamiento efectivo en la actualidad. MSC son células madre adultas multipotentes que han demostrado reducir la apoptosis y mejorar la lesión miocárdica con una capacidad inmunomoduladora que conduce a un control del proceso inflamatorio responsable en muchos casos de daño tisular. En los últimos años se ha demostrado que las MSC ejercen su mecanismo de acción no solo a través de contacto directo de célula a célula, sino que también secretan VE que son capaces de transferir a las células vecinas moléculas bioactivas como microRNAs, mRNA, proteínas. A través de estas VE las MSC ejercen su efecto regenerativo, anti-inflamatorio e inmunomodulador. Esto hace que las VE tengan un potencial empleo terapéutico con notables ventajas en programas de Terapia Celular. 2. Objetivo General. El objetivo principal fue evaluar si las VE procedentes de las MSC pueden ejercer un efecto terapéutico sobre la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia tanto in vitro como in vivo. Con ello pretendemos minimizar el riesgo de cardiotoxicidad en pacientes oncológicos mediante el uso de estrategias basadas en Terapia Celular con células madre. Para ello las VE procedentes de MSC serán incorporadas en cardiomiocitos tratados con quimioterapia el fin de modificar sus propiedades por transferencia de moléculas bioactivas y así tener un efecto protector sobre la cardiotoxicidad cardiaca. 3. Conclusiones Con respecto al desarrollo de un modelo in vitro de cardiotoxicidad inducida por doxorubicina: 1. La adición de doxorubicina (1 µM de doxorubicina durante 24 horas) en el medio de cultivo que contiene cardiomiocitos murinos neonatales induce cardiotoxicidad aguda in vitro disminuyendo la viabilidad y contractilidad y aumentando la liberación de cTnT al sobrenadante. Este modelo in vitro puede emplearse para analizar la cardiotoxicidad inducida por fármacos. Con respecto a la incorporación de BM-MSC-EV en cardiomiocitos dañados por doxorubicina: 2. Las BM-MSC-EV pueden incorporarse en cardiomiocitos primarios murinos de una manera dependiente del tiempo, con mayor eficiencia después de 24 horas de incubación. En cuanto a los efectos de la incorporación de EV en los cardiomiocitos dañados por la doxorubicina y los mecanismos por los que estos efectos podrían inducirse: 3. La incorporación de BM-MSC-EV no previene la muerte celular y es insuficiente para compensar la pérdida de cardiomiocitos que se produce durante una lesión aguda a las 24 horas, mientras que reduce la necrosis después de 48 horas de tratamiento con doxorubicina. 4. Sin embargo, la incorporación de BM-MSC-EV contribuye a reducir la cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia al disminuir la liberación de cTnT y la producción de ROS, mejorando la contractilidad de los cardiomiocitos y atenuando el daño del ADN en nuestro modelo in vitro.