Targeting methionine adenosyltrasferase 1 alpha gene to treat obesity and the associated comorbidities

Resumen

La obesidad es un problema a nivel mundial que va asociada a numerosas alteraciones metabólicas, por lo que es necesario encontrar nuevas dianas terapéuticas para su tratamiento. El metabolismo de la metionina está estrechamente asociado a la obesidad. Su alteración en distintos puntos confiere resistencia al desarrollo de obesidad y comorbilidades asociadas. Por esto, quisimos investigar si el silenciamiento del gen Mat1a, responsable del enzima de la primera reacción del ciclo de la metionina, podrá tener efectos beneficiosos en el desarrollo de obesidad y sus comorbilidades.Para silenciar el gen Mat1a se emplearon oligonucleótidos antisentido (ASO) que se usaron sobre animales obesos alimentados con dieta rica en grasa o animales con obesidad genética. Además, se usaron animales con una deficiencia crónica de Mat1a (Mat1a-KO) que también se alimentaron con dieta rica en grasa. Los mecanismos implicados se investigaron con ratones deficientes en el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) en hepatocitos. Finalmente, el estudio de aterosclerosis se realizó en ratones deficientes en el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) (Ldlr-KO) alimentados con una dieta occidental rica en grasa y colesterol. En todos estos modelos animales se analizaronparámetros físicos, bioquímicos, se analizaron las principales rutas metabólicas en hígado y tejido adiposo y se realizó un estudio histológico del hígado, tejido adiposo y aorta de los animales.El silenciamiento de Mat1a promovió la pérdida de peso de ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasa sin cambios en la ingesta de los animales, mejoró la resistencia a insulina, redujo los niveles séricos de triglicérido, colesterol y ácidos grasos y evitó el desarrollo de hepatoesteatosis asociada a la obesidad. También se vio que los animales tratados con los ASO para Mat1a aumentaron su consumo energético y desarrollaron una mayor oxidación de ácidos grasos en el tejido adiposo marrón (BAT) junto con una mayor redirección de los lípidos del organismo hacia este tejido, una mayor lipólisis del tejido adiposo blanco (WAT) y una menor lipogénesis de novo en el hígado. Estos resultados se encontraron en todos los modelos animales estudiados, y estaban producidos por la secreción y acción en sus tejidos diana de FGF21 por los hepatocitos, en un mecanismo en el que estaba implicado, al menos en parte, el factor nuclear eritroide 2-relacionado 2 (NRF2).Además, el silenciamiento de Mat1a alteró la composición de lipoproteínas de ratones Ldlr-KO alimentados con una dieta occidental a unas características proaterogénicas. Esto indujo la progresión más rápida de placas recién formadas al tener un núcleo necrótico más grande y con más macrófagos apoptóticos. Sin embargo, en placas grandes no se vio efecto alguno.En conclusión, la falta de Mat1a induce la secreción de FGF21 que promueve la oxidación de ácidos grasos en BAT y su redirección hacia él, evitando el acúmulo de lípidos en otros tejidos como el hígado y protegiéndolo del desarrollo de esteatosis. Así el consumo de lípidos promoverá la pérdida de grasa observada. Por otra parte, la falta de Mat1a altera la composición de lipoproteínas que aceleran la progresión de placas recién formadas, pero no tienen efecto sobre placas ya avanzadas.