Polimorfismos en genes de la inmunidad innata determinan la susceptibilidad y la mortalidad de la sepsis grave y el shock séptico

Resumo

Propósito: Analizar la influencia de polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNP) determinantes de la inmunidad innata en la aparición de sepsis grave y shock séptico, así como en su mortalidad después de una cirugía mayor en la población europea. Métodos: Se realizó un estudio de genes candidatos en casos y controles. Se compararon 248 pacientes sépticos (sepsis grave o shock séptico) y 264 pacientes con SRIS, sin evidencia de infección, que se sometieron a cirugía cardíaca o abdominal en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid (España), entre diciembre de 2008 y junio de 2012. Se realizó además un análisis de riesgo de mortalidad y curvas de supervivencia en los pacientes sépticos. Resultados: Variantes genéticas en genes de la IL-1B (rs16944), proteína C reactiva (CRP-rs2794521) e IL-10 (rs1800896) determinaron una mayor susceptibilidad a la sepsis grave y el shock séptico. En estos pacientes, las variantes de los polimorfismos de la IL-6 (rs1800795) y del NFKBIA (rs2233406) determinaron una mayor mortalidad temprana; mientras que la variante del ADRB2 (rs1042717) determinó una menor mortalidad. De forma tardía, las variantes de la MBL2 (rs1800450) y de la IL-10 (rs1800872) resultaron protectoras. De los 248 pacientes con sepsis, 116 (46,8 %) fallecieron, con una media de supervivencia de 57 días (IC 95 % = 52,9 - 62,2). Únicamente las variantes de los polimorfismos del ADRB2 e IL-10 (rs1800872) tuvieron relación con la supervivencia. Conclusión: Polimorfismos funcionales en genes de la inmunidad innata relacionados con mecanismos de detección microbiana, señalización, citoquinas pro y antiinflamatorias y función endotelial predisponen al desarrollo de sepsis grave y pueden llegar a ser parte de un modelo de riesgo, que tenga como propósito predecir subgrupos de pacientes con mejor o peor pronóstico en el shock séptico y sepsis grave. Bibliografía: 1. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-50. 2. Vincent JL, Opal SM, Marshall JC, et al. Sepsis definitions: time for change. Lancet 2013; 381: 774-5 3. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-74. 4. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med 2003; 29: 530-8. 5. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013; 39: 165-228. 6. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345: 1368¿77. 7. Gutiérrez SM, Heredia M, Tamayo E, et al. Candidemia in ICU patients with sepsis. Crit Care Med. 2013 Nov; 41(11): e385. 8. Jimenez MF, Marshall JC; International Sepsis Forum. Source control in the management of sepsis. Intensive Care Med 2001; 27 Suppl 1:S49¿62. 9. Anas AA, Wiersinga WJ, van der Poll T, et al. Recent insights into the pathogenesis of bacterial sepsis. Neth J Med. 2010; 68: 147-52. 10. Wiersinga WJ, Leopold SJ, Cranendonk DR, et al. Host innate immune responses to sepsis. Virulence 2014; 5: 36-44. 11. Kawai T, Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat Immunol 2010; 11: 373-84. 12. Sorensen TI, Nielsen GG, Andersen PK, et al. Genetic and environmental influences on premature death adult adoptees. N Eng J Med 1988; 318: 727-32. 13. Arcaroli J, Fessler MB, Abraham E. Genetic polymorphisms and sepsis. Shock 2005; 24: 300-12. 14. Henckaerts L, Nielsen KR, Steffensen R, et al. Polymorphisms in innate immunity genes predispose to bacteremia and death in the medical intensive care unit. Crit Care Med 2009; 37: 192-201. 15. Shimada T, Oda S, Sadahiro T, et al. Outcome prediction in sepsis combined use of genetic polymorphisms - A study in Japanese population. Cytokine 2011; 54: 79-84. 16. Osuchowski MF, Connett J, Welch K, et al. Stratification is the key: inflammatory biomarkers accurately direct inmunomodulatory therapy in experimental sepsis. Crit Care Med 2009; 37: 1567-73. 17. Juan R. González, Lluís Armengol, Xavier Solé, Elisabet Guinó, Josep M. Mercader, Xavier Estivill, Víctor Moreno: SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies. Bioinformatics 23(5): 654-655 (2007). 18. Bernard GR, Francois B, Vincent JL, et al. Evaluating the efficacy and safety of two doses of the polyclonal anti-tumor necrosis factor-¿ fragment antibody AZD9773 in adult patients with severe sepsis and/or septic shock: randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study*. Crit Care Med 2014; 42: 504-11.