Respuesta activa profibrótica en sangre periférica en pacientes cirróticos

Resumen

La cirrosis representa el estadio final de todas las enfermedades hepáticas crónicas progresivas. Su etiología varía geográficamente: el alcoholismo, la infección por el virus de la hepatitis B y C y la enfermedad por hígado graso no alcohólico representan las principales causas. En el pasado se consideraba a la cirrosis un proceso irreversible. Sin embargo, desde hace unos años, esta entidad ha pasado de ser un proceso estático a convertirse en un proceso dinámico: hoy en día se sabe que, cuando se elimina la causa fundamental que produce la cirrosis, ésta puede revertir, como cuando se elimina el virus de la hepatitis C o cesa el consumo de alcohol. La fibrosis se considera el estadio previo a la aparición de cirrosis. Actualmente, las estrategias empleadas en su tratamiento son parcialmente útiles, debido fundamentalmente al desconocimiento que hoy en día existe de los mecanismos moleculares que conducen a su aparición. Por otra parte, el papel del sistema inmunitario en la patogénesis de la cirrosis aun no está bien caracterizado. El análisis de perfiles transcriptómicos en sangre periférica representa una aproximación de fácil acceso a la hora de obtener una visión global de la respuesta inmune a nivel sistémico. Hemos estudiado los perfiles de expresión génica en sangre periférica de 30 pacientes cirróticos terminales sometidos a trasplante y los hemos comparado con 8 controles sanos. La mayoría de estos pacientes eran hombres (n = 21, 70%) de mediana edad (57.4 ± 6.8 años). El abuso de alcohol fue la causa más frecuente de cirrosis (n = 22, 73%). Además, once pacientes presentaban carcinoma hepatocelular (36.7%), nueve presentaron rechazo agudo leve y ocho pacientes estaban infectados por el virus de la hepatitis C (26.7%). Hemos encontrado una huella transcriptómica compuesta por 3402 genes diferencialmente expresados al realizar la comparación pacientes frente a controles sanos (2802 sobreexpresados y 600 infraexpresados). El análisis de estos hallazgos pone de manifiesto la existencia de una respuesta activa profibrótica programada en pacientes cirróticos, la cual integra rutas como: Factor de crecimiento de fibroblastos, interacción matriz extracelular-receptor y moléculas de adhesión celular, entre otras. Así mismo, existen alteraciones en otras rutas que participan en el metabolismo de glicina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, transportadores ABC, purinas, ácido araquidónico, relacionadas con alteraciones cardiacas, etc. Por tanto, nuestros resultados sugieren la coexistencia en sangre periférica de una respuesta genómica que implica actividad profibrótica y alteraciones metabólicas en cirrosis avanzada. En definitiva, una mayor comprensión de su patogénesis facilitaría el desarrollo de opciones terapéuticas más efectivas: la monitorización de los niveles de expresión de estos genes podría ser de utilidad a la hora de predecir/monitorizar la evolución a cirrosis. Por tanto, estos genes constituirían dianas terapéuticas en el tratamiento de esta enfermedad.