Implicación de los receptores erbb/her y sus ligandos en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas en cáncer de mama

Resumen

La familia de receptores tirosina quinasa ERBB/HER en mamíferos está formada por EGFR, HER2, HER3 y HER4, que son activados por los más de cuarenta ligandos de la familia del factor de crecimiento epidérmico conocidos actualmente. Esta familia de receptores y sus ligandos juegan un papel importante en la oncogénesis y en la progresión tumoral del cáncer de mama. El desarrollo de terapias dirigidas contra estos receptores ha mejorado tanto el pronóstico como la calidad de vida de las pacientes. Sin embargo, la diseminación metastásica de las células de cáncer de mama y la generación de resistencias a los tratamientos empleados en la práctica clínica son los responsables de que esta enfermedad todavía sea incurable. Por este motivo, en el presente proyecto de tesis doctoral nos planteamos como objetivo general la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas en cáncer de mama que pudieran bloquear o revertir estas situaciones. Algunos estudios llevados a cabo en nuestro grupo han conducido a la implicación de las neuregulinas (ligandos de HER3 y HER4) en la diseminación metastásica de las células de cáncer de mama. La activación de los receptores ERBB/HER tras la estimulación con neuregulina produce un aumento en la producción de la metaloproteasa de matriz MMP13, que facilita la diseminación de las células de cáncer de mama. En este trabajo mostramos que el inhibidor tirosina quinasa dasatinib inhibe la producción de MMP13 inducida en respuesta a la estimulación con neuregulina, bloqueando la diseminación metastásica promovida por estos ligandos de la familia de receptores ERBB/HER. El anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 trastuzumab representa una estrategia terapéutica que ha mejorado considerablemente la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo. Sin embargo, uno de los principales problemas de esta terapia dirigida contra HER2 consiste en la aparición de resistencias al tratamiento. Una vez instaurada dicha resistencia, se pueden emplear pocas herramientas farmacológicas para frenar la progresión de la enfermedad. En este trabajo proponemos la inhibición farmacológica de la vía ubiquitina-proteasoma de degradación de proteínas al nivel del proteasoma como una opción terapéutica para revertir la resistencia a trastuzumab en células de cáncer de mama HER2 positivo.