Hipersensibilidad y resistencia a trastuzumab en cáncer de mama HER2+identificación de nuevos biomarcadores

Resumen

El receptor tirosina quinasa HER2 está sobreexpresado en un 15-25% de las pacientes con cáncer de mama y su expresión se correlacionó con un crecimiento tumoral agresivo y mal pronóstico. Este hecho impulsó el desarrollo de agentes contra HER2 con fines terapéuticos. El primer fármaco que fue aprobado para su uso en el ámbito clínico fue trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el dominio extracelular de HER2. Actualmente, las terapias basadas en trastuzumab son el tratamiento estándar para pacientes con cáncer de mama HER2+. La sobreexpresión de HER2 es el único criterio que se utiliza para elegir a las pacientes que van a ser tratadas con trastuzumab y otras terapias contra HER2. Sin embargo, dichas pacientes experimentan tasas de respuesta a trastuzumab variables, siendo algunas de ellas resistentes al fármaco. Este hecho sugiere que deben existir factores adicionales, además de la amplificación de HER2 que dicten sensibilidad a las terapias basadas a trastuzumab. Para identificar biomarcadores adicionales que pudiesen identificar a las pacientes que van a responder con terapias basadas en trastuzumab, se aislaron modelos celulares resistentes e hipersensibles a trastuzumab, que fueron caracterizados bioquímica y genómicamente, a partir de la línea parental BT474. Además de las diferencias en la respuesta a trastuzumab, los distintos modelos celulares presentan resistencias o sensibilidades cruzadas entre trastuzumab y otras terapias contra HER2 utilizadas en la clínica (lapatinib, neratinib, T-DM1 y pertuzumab). La diferencia en la respuesta a trastuzumab no se debieron a cambios en la expresión o activación de HER2 total o en superficie ni a pérdidas en su adicción oncogénica. Trastuzumab provocó un arresto del ciclo celular en G1 similar en células hipersensibles y en la línea parental. Sin embargo, causó una drástica inducción de la apoptosis en las células hipersensibles pero no en la línea parental ni en las células resistentes. Los análisis de los perfiles de expresión génica de los modelos celulares junto con bases de datos públicas que contienen datos clínicos han conducido a la identificación de genes y grupos de genes que predicen pronóstico y respuesta a trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+. Además, hemos identificado genes y grupos de genes que predicen respuesta al doble bloqueo de HER2 utilizando los datos genómicos de los tumores de las pacientes del ensayo PAMELA. Estos hallazgos representan un paso importante hacia la implementación de nuevos biomarcadores de respuesta a tratuzumab en cáncer de mama y abren la posibilidad de validación de los mismos en ensayos clínicos..