Molecular mechanisms and clonal evolution underlying the progression of myelodysplastic syndromes to acute myeloid leukemiagenomic characterization by next generation sequencing

Resumen

Los Síndromes Mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales que afectan a las células madre hematopoyéticas los cuales presentan un curso clínico muy variable, por lo que su diagnóstico, pronóstico y toma de decisiones terapéuticas son todo un reto. En los últimos años, el uso de técnicas de alto rendimiento, como la secuenciación masiva, ha revolucionado la investigación genómica, aumentando nuestro conocimiento sobre las alteraciones moleculares subyacentes a la patogénesis del SMD y mejorando nuestra compresión acerca de los mecanismos implicados en la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la ausencia de una combinación eficiente entre genética e información clínica ha limitado la interpretación de los datos de secuenciación y, por consiguiente, la implantación de la secuenciación masiva en la práctica clínica habitual. Por tanto, el objetivo principal de esta tesis es caracterizar los mecanismos moleculares y la evolución clonal que están implicados en la patogénesis del SMD y en la progresión de los SMD a Leucemia Aguda Mieloblástica secundaria (LAMs), tan bien como utilizar los datos moleculares para alcanzar un diagnóstico integrado más fiable y una estratificación pronóstica más precisa. Para ello, la tesis se ha centrado en 3 estudios: - Caracterización del perfil mutacional de los pacientes con SMD que evolucionan a LAMs. - Estudio de la relevancia de las mutaciones de las cohesinas en pacientes con SMD. - Estudio de la significancia del perfil mutacional de la vía de señalización de Ras en la patogénesis del SMD.