Síntesis y bioactividad de éteres lipídicos antitumorales análogos de edelfosina

Resumen

Esta Tesis Doctoral se centra en el estudio de éteres lipídicos antitumorales análogos de edelfosina. La edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-rac-glicero-3-fosfocolina) posee en su estructura enlaces éter en lugar de enlaces éster de las fosfatidilcolinas endógenas. Se ha realizado la síntesis de diez análogos de edelfosina con diferentes sustituyentes en distintas posiciones de la cadena alquílica sobre la posición C1 del glicerol. Las distintas funcionalizaciones son: heteroátomos (yoduro), funciones oxigenadas (alcoholes o éteres) y fluoróforos de estructura tipo BODIPY (Borondipyrromethene). Estas funcionalizaciones se encuentran en posición C2’, C9’ o C16’ de la cadena alquílica. La metodología de obtención de análogos de edelfosina se divide en dos etapas: 1) la primera consiste en la preparación de la parte lipófila de la molécula, en la que se realizan los enlaces éter del glicerol y se deja preparada la funcionalización de la cadena alquílica; y 2) la segunda consiste en la incorporación al C3 del glicerol de una unidad de fosfocolina. Para los análogos de mitad de cadena se prepara primero la funcionalización de la cadena alquílica y después se introduce la cabeza polar, mientras que para los demás análogos, primero se incorporó la unidad de fosfocolina y, posteriormente, se modificó la función de la cadena alquílica. Esta modificación se debe a problemas de solubilidad que surgen en algunos derivados. Se realizó también un estudio descriptivo de las características fotofísicas de los análogos fluorescentes, que presentan fluorescencia con un máximo de absorción a 450 nm y cuya emisión de fluorescencia los hace adecuados para su uso en diagnosis. La evaluación biológica como antitumorales de todos los análogos de edelfosina sintetizados se efectuó en líneas celulares de leucemia y cáncer de cérvix. El análogo con hidroxilo en C2’ resultó ser el más activo, con una potencia comparable a la edelfosina. Los derivados fluorescentes presentaron actividad antitumoral moderada.