Regulación del ciclo celular y el desarrollo de tumores in vivo por inhibidores INK4 y Cip/Kip

Resumen

La desregulación del ciclo celular es un fenómeno fundamental en el desarrollo del cáncer. El conocimiento de las bases moleculares que llevan a esta desregulación supone por tanto uno de los pilares básicos en el estudio del cáncer. La hiperactivación de las quinasas dependeientes de ciclinas (Cdks) es una de las alteraciones moleculares que aparecen con más frecuencia en las células tumorales. Los inhibidores de Cdks de las familias INK4 y Cip/Kip han sido relacionados con la senescencia celular y supresión tumoral, aunque tampoco se puede descartar un papel oncogénico en determinadas condiciones. Para comprender el papel de estos inhibidores y su efecto sinérgico hemos caracterizado in vitro e in vivo el efecto producido al combinar la eliminación de p21Cip1 y p27Kip1 en un fondo genético Cdk4 R24C, que hace a esta proteína insensible a la inhibición por las proteínas de la familia INK4. Hemos podido comprobar como la inactivación conjunta de las vías de señalización de p21Cip1 e INK4 cooperan en la supresión de la senescencia celular in vitro y en la aparición de tumores in vivo, especialmente los de origen mesenquimal. Según vamos introduciendo mutaciones en los distintos alelos de Cdk4 R24C, p21Cip1 y p27Kip1, la latencia en la aparición de tumores va disminuyendo y el origen se va restringiendo hacia los de origen endocrino, especialmente los tumores de hipófisis. En colaboración con el grupo de Clara Álvarez de la Universidad de Santiago de Compostela hemos caracterizado un tipo celular específico en este órgano con características de células madres y hemos estudiado la desregulación de estas células progenitoras en los distintos modelos. Finalmente, la inactivación combinada de los inhibidores INK4 (en el modelo Cdk4 R24C) y de p21Cip1 y p27Kip1 provoca una hipoplasia generalizada probablemente debido al estrés replicativo provocado por la pérdida de los frenos del ciclo celular.