Cáncer de mama HER2+mecanismos de resistencia a tratamientos dirigidos y nuevas dianas terapeúticas

Résumé

La tirosina quinasa transmembrana HER2 es importante en la homeostasis humana y su desregulación se ha relacionado con ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de mama, en el que el 15-20% sobreexpresa HER2. Estos tumores tienden a crecer y diseminarse más rápido que otros cánceres de mama, pero es mucho más probable que respondan al tratamiento dirigido contra HER2. De hecho, las terapias anti-HER2 han demostrado ser muy eficaces y han aumentado las tasas de supervivencia de las pacientes con cáncer de mama HER2+ en los últimos 20 años. A pesar de la impresionante eficacia clínica observada, la resistencia primaria y secundaria a dichos fármacos ha surgido como un problema clínico. Aunque se han descrito diferentes mecanismos de resistencia a terapias dirigidas contra HER2, la incidencia de resistencias a tratamientos anti-HER2 es significativamente mayor que la frecuencia de presentación de las anomalías moleculares descritas, lo cual indica que deben existir mecanismos alternativos de resistencia. Considerando lo anterior, en la presente tesis doctoral se ha (1) identificado nuevas dianas terapéuticas en cáncer de mama HER2+ y su aplicabilidad en el escenario de resistencia a terapias anti-HER2 y (2) descrito nuevos mecanismos de resistencia a T-DM1 en modelos celulares y evaluado nuevas estrategias terapéuticas que revierten la resistencia.