Mecanismos epigenéticos con valor pronóstico en carcinoma escamoso cutáneo

Resumen

El carcinoma escamoso cutáneo es el segundo cáncer cutáneo más frecuente. A pesar de que la mayoría de los pacientes se diagnostican en etapas precoces y la cirugía es curativa, aproximadamente un 5% de los pacientes desarrollan metástasis, generalmente a territorios linfáticos vecinos, lo que empeora el pronóstico con una supervivencia menor al 20% a los 10 años. Existen diferentes sistemas de clasificación que permiten estratificar a los pacientes en función del riesgo metastásico. Uno de las más utilizados es la clasificación de la American Joint Committee on Cancer, la AJCC8, y ha demostrado ser superior a otros sistemas de clasificación a la hora de identificar los pacientes de alto riesgo. No obstante, es necesario identificar nuevos factores pronósticos. Recientemente se ha estudiado el papel en cáncer de la familia de represores epigenéticos Polycomb que actúan como represores de la transcripción y silencian los genes sobre los que actúan. Se han descrito dos grupos en mamíferos: el complejo 2 o de iniciación, cuya subunidad catalítica más importante es EZH2 y el complejo 1 o de mantenimiento, cuya subunidad más importante es RING1B. Su expresión se ha demostrado en diferentes tumores sólidos y está aumentada en tumores metastásicos. Con el fin de estudiar el papel de las proteínas Polycomb en carcinoma escamoso cutáneo realizamos un estudio retrospectivo multicéntrico en el que se incluyeron un total de 107 carcinomas escamosos, 56 CEC primarios que dieron lugar a metástasis (metastásicos) y 51 CEC primarios no metastásicos (grupo control) que no habían desarrollado metástasis en un período de seguimiento de 5 años. En nuestro primer estudio demostramos, mediante técnicas de inmunohistoquímica que EZH2 y RING1B están sobreexpresados en carcinomas escamosos cutáneos metastásicos. Mediante estudios funcionales en líneas celulares de carcinoma escamoso hemos observado que EZH2 y RING1B regulan la vía NFk b ; de forma inversa, es decir en las células en las que se depleciona Polycomb la vía NFk b está activada. La vía NFk b está asociada a inflamación. Pudimos observar que la quimiotaxis de neutrófilos era mayor hacia los sobrenadantes procedentes de cultivos celulares en los que se ha deplecionado Polycomb. Además, valoramos el infiltrado inflamatorio en los microarrays de tejidos tumorales y observamos que los carcinomas escamosos no metastásicos presentaban un porcentaje mayor de neutrófilos y eosinófilos en el estroma. Por lo tanto, las proteínas Polycomb pueden estar silenciando genes implicados en la respuesta inmune del queratinocito, de tal manera que la expresión de polycomb reprimiría la respuesta inmune antitumoral y favorecería el escape de las células tumorales y el desarrollo de metástasis a distancia. El microambiente tumoral formado por el estroma, la celularidad inflamatoria acompañante, los fibroblastos asociados al tumor y las células endoteliales de los vasos sanguíneos no son simples observadores sino que interactúan con las células tumorales. Además de las células inflamatorias, los fibroblastos asociados al tumor pueden facilitar o impedir la diseminación de las células tumorales por su capacidad de producir diferentes tipos de fibrosis con valor pronóstico. La desmoplasia se ha asociado tradicionalmente a mal pronóstico y en algunos tumores sólidos, como el adenocarcinoma de páncreas, el estroma desmoplásico, supone una barrera para el infiltrado de las células tumorales y la difusión de fármacos quimioterápicos. En algunos tumores sólidos como en carcinoma colorrectal se han descrito diferentes patrones de reacción fibrótica con valor pronóstico. En nuestro segundo estudio investigamos los diferentes patrones de reacción fibrótica en nuestra serie de carcinomas escamosos cutáneos. El patrón inmaduro, caracterizado por cambios mixoides sin inflamación, se asociaba con gemación tumoral, desmoplasia, invasión perineural, profundidad tumoral y el desarrollo de metástasis.