Functional Relevance of PP2A-B55 Phosphatases in the Mammalian Cell Cycle

Resumen

La fosforilación reversible de proteínas es un mecanismo esencial en la regulación del ciclo celular. Mientras que el papel llevado a cabo en mitosis por las proteínas quinasa ha sido profundamente caracterizado, la identidad y la función específica de las fosfatasas en la mitosis de mamíferos está aún por determinar. La proteína fosfatasa 2A (PP2A) es una fosfatasa de residuos serina y treonina de gran importancia en células eucarióticas. Existen evidencias de que los complejos formados por PP2A con subunidades reguladoras de la familia B55 juegan un importante papel en la desfosforilación de sustratos de quinasas dependiente de ciclina (CDKs) durante mitosis en diferentes organismos. Este hecho sugiere su posible relevancia también en la mitosis de mamíferos. Con el objetivo de dilucidar la función de estos complejos PP2A-B55 en mitosis en mamíferos, hemos generado modelos de ratón deficientes para los genes Ppp2r2a (B55α) y Ppp2r2d (B55δ) que codifican dos de las cuatro isoformas de esta familia de subunidades reguladoras; en particular, aquellas consideradas ubicuas y previamente relacionadas con el ciclo celular. El estudio de estos modelos ha revelado que B55α, pero no B55δ, es necesaria durante el desarrollo embrionario y resulta esencial para la supervivencia del animal. Además, a nivel celular, ambas isoformas tienen funciones específicas y redundantes. Las células deficientes para los complejos PP2A-B55 presentan alteraciones en la duración de mitosis y en la segregación cromosómica que ocurre en esta etapa del ciclo celular, dando lugar a defectos de proliferación. El análisis detallado de la progresión del ciclo celular en células deficientes para B55 ha revelado un nuevo papel de estos complejos en la agrupación cromosómica durante mitosis, mediada al menos parcialmente por la proteína pericromosómica Ki-67. El tratamiento con compuestos que afectan la polimerización de microtúbulos, en las células deficientes para B55, provoca dispersión cromosómica durante mitosis, una acumulación de la proteína Ki-67 y, en algunos casos, muerte celular. Estos datos ponen de manifiesto la importancia de estos complejos en la regulación de mitosis en mamíferos y en la respuesta a los fármacos que afectan la polimerización de microtúbulos, los cuales se utilizan frecuentemente en tratamientos contra el cáncer.