Impacte de la cèl·lula d'origen i de la mutació de myd88 en la resposta i supervivència dels pacientes amb ñinfoma difus de cel·lules grans b

Resumen

El línfoma difuso de células grandes B (LDCG) és una enfermedad heterogenea biológica y clínicamente cura.ble en aproximadamente el 60% de lós casos con lnmunoquimioterapia. El LDCG se divide actualmente en dos subtipos m0leculares: el LDCG tipo centrogerminal (GCB) y el LDCG tipo célula B activada (ABC). El LDCG tipo ABC presenta un pronóstico inferior dada su mayor resistencia al tratamiento quimioterápico. La etiología del LDCG se fundamenta en la activación constitutiva del factor de transcipción nuclear NF-kB que concluye Inhibiendo la apoptosis de la célula tumoral. Dicha via de señalización puede activarse a través de la vía del receptor de célula B y más recientemente se conoce su activación a través de los receptores Toll­llke (TLR). SI bien se ha postulado un papel directo de los TLR en la flsiopatogenia del LDCG, Ngo y colaboradores describió las mutaciones del gen MYD88 (componente de la vía de los TLR) cómo factor pronóstico del LDCG tipo ABC. En la presente tesis se ha valorado, por un lado, el pronóstico de una serle amplia de pacientes con LDCG de nuevo diagnóstico tratados con el tratamiento actual estándar (inmunoquimloterapia) respecto a una serie tratada con quimioterapia sin rltuximab (era pre-rituximab). Se ha observado que a pesar de la adición de rituximab, los pacientes refractarios al tratamiento de primera línia continúa siendo un tercio de los pacientes, y que el pronóstico de los pacientes que no logran una remisión completa es infausto. Por otro lado, y con objetivo de conocer el valor pronóstico de las mutaciones de MYD88 en los pacientes con LDCG, se ha realizado el estudio mutaclonal de MYD88 a través de una PCR alelo específica de 5 de las principales mutaciones descritas previamente de este gen. El 22% de la serle presenta la mutación de MYD88 siendo, en el 83% de estos casos la misma mutación recurrente: L265P. Se ha observado que los pacientes con la mutación L265P del gen MYD88 son de edad avanzada, frecuentemente presentan afectación extranodal con predilección para territorios inmunoprevilegiados y la mayoría de casos corresponden al subtipo ABC (82% ABC contra 18% GCB). Por el contrario, los pacientes con LDéG con mutación de MYD88 diferente a la L265P son también de edad avanzada pero presentan una afectación eminentemente nodal y no tienen preferencia por la célula de origen (ABC o GCB). Asimismo, se ha observado que la supervivencia global de los pacientes con LDCG y mutación L265P de MYD88 es peor y no así la de los pacientes con mutación de MYD88 diferente a la L265P, donde la supervivencia global es mejor respecto a los pacientes con la mutación L265P e incluso de los pacientes sin mutación de MYD88 (MYD88 wild type). Com0 conclusión final de la tesis se postula que las mutaciones de MYD88 podrlan ser una magnífica diana terapéutica en los pacientes afectos de LDCG.