Molecular mechanisms of msl2 mrna translational regulation

Resumen

La regulación de la traducción de msl2 es un paso crucial en la modulación de la compensación de dosis del cromosoma X en moscas de la especie Drosophila melanogaster. En estos organismos, la compensación de dosis consiste en la hiper-transcripción del cromosoma X de machos (XY), a través del complejo de compensación de dosis, para igualar su nivel de expresión a la de los dos cromosomas X de la hembra (XX). La formación del complejo de compensación de dosis en hembras es letal y, por tanto, este complejo está reprimido. Esto se consigue, en gran parte, a través de la represión de la traducción del ARNm que codifica una subunidad limitante del complejo, la subunidad MSL2. La proteína Sex-lethal (SXL), específica de hembras, es esencial para esta represión. SXL se une a ambas regiones no traducidas (UTRs) del mensajero msl2 para inhibir dos etapas del inicio de la traducción: SXL unido al 3’ UTR se une al co-factor UNR para inhibir el reclutamiento del ribosoma; SXL unido al 5’ UTR inhibe el escaneo del ribosoma y promueve el reconocimiento de un codón de iniciación (AUG) situado antes del codón de iniciación principal. En el laboratorio hemos identificado un factor de traducción que sirve como diana del complejo represor unido al 3’ UTR. En esta tesis mostramos que dicho factor puede unirse al 5’UTR de msl2, mostrando una ruta alternativa de iniciación de la traducción para este mRNA. Nuestros resultados sugieren que el reclutamiento de dicho factor por diferentes rutas sensibiliza la traducción de msl2 a ser reprimida por SXL. Además, hemos identificado aminoácidos de SXL importantes para la represión mediada por el 5’ UTR. El análisis de variantes de SXL con mutaciones en estos aminoácidos nos ha permitido identificar dos factores de traducción adicionales como posibles mediadores de la inhibición por el 5’ UTR. Estos resultados nos permiten proponer un modelo integrado para la inhibición coordinada del reclutamiento y del escaneo del ribosoma por SXL.