Diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos antagonistas de los receptores y5 del npy y 1r de hcm como potenciales agentes terapéuticos para el tratamiento de la obesidad

Abstract

La obesidad es una epidemia global. Su creciente prevalencia a nivel mundial junto a un incremento de la morbimortalidad asociada a ella ha llegado a constituir un auténtico reto sanitario en este nuevo siglo, y, por tanto, que el tratamiento de la obesidad posea en la actualidad una extraordinaria relevancia. La obesidad es una enfermedad multifactorial debido a un desequilibrio entre la energía ingerida y el gasto energético. La escasa eficacia de los tratamientos disponibles hace que la obesidad sea vista como una de las dianas terapéuticas más atractivas. Se han implicado muchos neurotransmisores en este control del comportamiento alimentario. El Neuropéptido y (NPY) y la hormona concentradora de melanina (HCM) juegan un papel clave en la regulación de la homeostasis de la energía. El objetivo de este estudio es la síntesis y evaluación biológica de series de nuevos derivados de hidrazida, estructuralmente relacionados con el resto arilsulfonamidometilciclohexil, como potentes y selectivos antagonistas de los receptores humanos Y5 del NPY y 1R de HCM para el tratamiento de la obesidad. 115 nuevos compuestos, derivados del núcleo arilsulfonamidociclohexil han sido sintetizados y evaluados in vitro e in vivo con actividad antiobesidad. Se examinó la SAR de éstas series, siendo los derivados indolcarbohidrazida aquellos que mostraron las mejores actividades alcanzando valores nanomolares de afinidad por el receptor hY5. La introducción de grupos electroatrayentes en posición orto del anillo de arilsulfonamida proporciona la mayor actividad. Por otro lado, se ha visto que el grupo sulfonamida y el espaciador ciclohexilo son esenciales en la concesión de la actividad biológica requerida. En conclusión, la optimización de éstos compuestos líder podrían conducir a la obtención de nuevos potentes agentes antiobesidad.