Flavonoides con actividad antitumoralidentificación y estudio del mecanismo de acción

Resumen

Los flavonoides representan un amplio grupo de compuestos de origen natural y amplia bioactividad. La elevada presencia en la dieta humana, la disponibilidad y la facilidad de su obtención por síntesis favorecen la evaluación de sus propiedades antitumorales y los hace merecedores de la atención de la investigación farmacológica. De los resultados obtenidos se puede concluir que: i) El 3-metil éter de betuletol (BME) y su derivado diacetilado (BME-A) así como el tetraacetato de 3-metil éter de quercetina (QD) exhiben propiedades citotóxicas selectivas frente a células tumorales a concentraciones que se podrían alcanzar in vivo. ii) Estos compuestos, 3-metil éter de betuletol y tetraacetato de 3-metil éter de quercetina, inducen la detención del ciclo celular en la fase G2-M y apoptosis a través de un mecanismo independiente de p53, en las líneas celulares de leucemia mieloide humana HL-60 y U937. iii) El 3-metil éter de betuletol inhibe la polimerización de la tubulina y promueve cambios en la red de microtúbulos siguiendo un patrón similar al de la colchicina e induce la expresión y fosforilación de ciclina B1, así como la acumulación de p21Cip1 y la activación de cdk1. iv) La apoptosis inducida por el 3-metil éter de betuletol y el tetraacetato de 3-metil éter de quercetina está asociado con la activación de múltiples caspasas, la liberación mitocondrial del citocromo c, la hidrólisis de PARP y la fragmentación del ADN. v) El 3-metil éter de betuletol induce apoptosis por un mecanismo mediado por caspasa-8 caracterizado por activación de la SMasa ácida, la generación de ceramida, la hidrólisis de Bid y la activación de las MAPKs. vi) El tetraacetato de 3-metil éter de quercetina induce hidrólisis de las pro-caspasas-8, -9, -3 y -7 aunque éstas no parecen ser totalmente responsables de la muerte celular. vii) El tetraacetato de 3-metil éter de quercetina induce fosforilación y activación de ERK 1/2, p38MAPK y JNK/SAPK. El tratamiento combinado de QD y los inhibidores de ERK 1/2 potencia la muerte celular. viii) La protección de las mitocondrias por el aumento de expresión de proteínas Bcl-2 (Bcl-2 y Bcl-xL) no impide la apoptosis inducida por los derivados del betuletol y por el tetraacetato de 3-metil éter de quercetina. Los datos del presente estudio proporcionan evidencias acerca del mecanismo por el que el 3-metil éter de betuletol, el diacetato de 3-metil eter de betuletol y el tetraacetato de 3-metil éter de quercetina inhiben el crecimiento de las células tumorales mieloides humanas e inducen apoptosis y sugieren que estos compuestos podrían ser útiles en el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales.