Mecanismos de acción antitumorales inducidos por 15Deoxi-'delta'12,14-Prostaglandina-J2 en células humanas de cáncer de mama

Resumen

En este trabajo hemos analizado los mecanismos moleculares responsables del efecto de la 15-deoxi-delta-12,14 -prostaglandina J2 (15dPG-j2), un ligando natural de la isoforma gamma del receptor nuclear activado por proliferadores peroxisomales gamma (PPARgamma), sobre el crecimiento, diferenciación y muerte de células epiteliales de cáncer de mama. Nuestros datos muestran que esta prostaglandina inhibe el crecimiento de este tipo de células y produce una parada de ciclo celular en las transiciones G1/S y G2/M y que estos efectos podrían estar mediados, al menos en parte, por su regulación de la ciclina D1, el gen supresor de tumores brca1 y por su bloqueo de la ruta de señalización mitogénica inducida por receptores tirosina kinasa de la familia ErbB. Hemos demostrado también que 15dPG-J2 induce un fenotipo diferenciado asociado con un aumento en los niveles de expresión de C/EBPbeta y C/EBP*, dos genes fundamentales en el proceso de diferenciación de la glándula mamaria. Finalmente hemos demostrado que 15dPG-J2 induce muerte celular de células de cáncer de mama, por un lado a través de un mecanismo de apoptosis clásica intrínseca (externalización de la fosfatidil serina, activación de caspasas, liberación de citocromo C) y también por otros mecanismos que implican una disfunción mitocondrial asociada con liberación de radicales libres, disminución del consumo de oxígeno, regulación de la expresión génica mitocondrial y pérdida del potencial de membrana mitocondrial.