Chemical modifications on phytosphingolipids. Synthesis and biological studies (modificaciones químicas en fitoesfingolípidos. Síntesis y evaluación biológica)

Resumen

Los esfingolípidos son compuestos ampliamente distribuidos en células eucariotas formando parte principal de membranas biológicas. Aunque inicialmente se consideraron meramente componentes estructurales de membrana, actualmente se conoce su implicación en diferentes funciones celulares como regulación de crecimiento o muerte. En este sentido, estos compuestos están siendo investigados en enfermedades con alta trascendencia, tales como cáncer o el sida. El trabajo realizado en esta tesis doctoral se basa en la síntesis de análogos de esfingolípidos, centrandose en el desarrollo de nuevos agentes antifúngicos dada la elevada importancia que estos medicamentos también tienen en el contexto actual. Se han preparado familias de compuestos análogas a fitoesfingolípidos presentes mayoritariamente en hongos y minoritarios en mamíferos. Estos compuestos presentan una estructura básica de (2S, 3S, 4R)-2-amino-octadecan-1,3,4-triol. Los análogos sintetizados difieren de los compuestos naturales en los grupos funcionales en posición C1 (hidroxilos, aminas o azidas), en los grupos acilo empleados para la formación de amidas en posición C2 así como en las tereoquímica de los centros estereogénicos en C3 y C4. La síntesis empleada para la obtención de dichos compuestos se basó en la reacicón de dihidroxilación asimétrica de Sharpless sobre olefinas preparadas a partir de un sinton quiral derivado de la L-serina. Además, se estudiaron reacciones de ciclación intramolecular, preparándose dos nuevos análogos a la Jaspina B, un alcaloide aislado de esponjas marinas con elevada actividad citotóxica frente células de carcinoma humano. Todos los compuestos se ensayaron inicialmente como inhibidores del crecimiento de Saccharomyces cerevisiae y una etapa posterior, frente a otras levaduras y hongos filamentosos, incluyendo especies del género Aspergillus y Penicillium. En el caso de análogos con un grupo amida en posición C2, generalmente conoc