Caracterización de la farmacorresistencia en cáncer hepáticoestrategias de superación mediada por proteínas ABC

  1. Peleteiro Vigil, Ana
Dirigida por:
  1. José Juan García Marín Director
  2. Elisa Herráez Aguilar Directora
  3. María Jesús Monte Río Directora

Universidad de defensa: Universidad de Salamanca

Fecha de defensa: 26 de marzo de 2022

Tribunal:
  1. Rocío Isabel Rodríguez Macías Presidenta
  2. Sonia Sánchez Campos Secretario/a
  3. Guido Carpino Vocal
Departamento:
  1. FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA

Tipo: Tesis

Resumen

Tras el cáncer de pulmón y el cáncer colorrectal, el cáncer primario de hígado, principalmente el carcinoma hepatocelular (HCC) y el colangiocarcinoma (CCA), representan la tercera causa de mortalidad por cáncer a nivel mundial. A pesar de que la terapia curativa de elección es la resección quirúrgica, esta medida no exime al paciente oncológico de un tratamiento farmacológico neoadyuvante y/o adyuvante. Además, este tipo de tumores suelen diagnosticarse cuando el estadio del cáncer es ya muy avanzado y sólo admite tratamiento quimioterápico. La eficacia de estos tratamientos se ve comprometido por la combinación de diversos mecanismos de farmacorresistencia (MPR) en las células tumorales, que confieren resistencia simultánea a un amplio espectro de fármacos. La sobreexpresión de bombas exportadoras pertenecientes a la superfamilia ABC limita en gran medida el éxito del tratamiento antitumoral. La caracterización del perfil de expresión de estas proteínas en cada tipo de tumor podría facilitar el desarrollo de estrategias farmacológicas más selectivas y eficaces, así como identificar nuevos biomarcadores de predicción de la falta de respuesta al tratamiento. La escasa eficacia de los regímenes quimioterapéuticos frente al HCC ha impulsado el desarrollo de fármacos como los inhibidores de receptores con actividad tirosina quinasa. Dada la importancia de los MPRs relacionados con la expulsión de fármacos en este tipo de tumores, resulta fundamental dilucidar la capacidad de los inhibidores de tirosina quinasas para actuar como sustratos y/o inhibidores de las bombas ABC, así como la selectividad de interacción con los distintos tipos de bombas. Esta información es crucial para buscar sinergias entre estas moléculas y otros agentes antitumorales con objeto de diseñar regímenes de quimioterapia combinada más eficaces y con menos efectos adversos. Por otra parte, la terapia farmacológica de elección en CCA consiste en la combinación de gemcitabina y cisplatino, pero su eficacia es escasa y la falta de especificidad provoca numerosos e indeseables efectos secundarios. Los avances y resultados favorables en el campo de la terapia biológica prometen desbancar este tipo de agentes quimioterapéuticos clásicos para dar el salto definitivo hacia la medicina de precisión. La mayor eficacia y tolerancia de estos nuevos tratamientos ha extendido considerablemente su uso frente a cánceres hematológicos, aunque su utilidad en tumores sólidos aún debe investigarse a fondo. Teniendo en cuenta estos antecedentes, esta Tesis Doctoral se ha centrado en el estudio del perfil de expresión de proteínas ABC en cáncer hepático, para después explorar estrategias de superación de la falta de respuesta al tratamiento farmacológico, empleando inhibidores de tirosina quinasas y nuevas aproximaciones de terapia biológica coadyuvante.