Leucemia infantil de células Bpreleucemia, estrés inmunológico y prevención

Resumen

La leucemia linfática aguda de células B (LLA-B) es el cáncer pediátrico más común. Aunque los avances en el tratamiento y en la clínica han conseguido que la supervivencia asociada a este cáncer supone el 85%, la mayoría de pacientes sufren en el futuro los efectos de la elevada toxicidad de estos tratamientos o acaban sucumbiendo a recaídas. La LLA-B es uno de los cánceres que mejor reflejan la interacción entre genética y ambiente, ya que las lesiones genéticas de predisposición o susceptibilidad a la leucemia descritas son indispensables pero insuficientes para el desarrollo de la enfermedad, y es necesaria la exposición a factores ambientales para que las células preleucémicas que portan estas alteraciones malignicen y aparezca la enfermedad. Sin embargo, aún no se ha encontrado un factor ambiental como único responsable de la aparición de la leucemia, y todos los que se han relacionado son han podido demostrar su acción por estudios epidemilógicos. La exposición a infecciones comunes fue el factor ambiental más controvertido que se había estudiado en este aspecto, pero el uso de modelos animales que mimeticen la situación humana de predisposición a la LLA ha permitido confirmar el papel de este factor como disparador de la leucemia. Teniendo en cuenta estos datos, la mejor estrategia para enfrentarnos a esta enfermedad sería la prevención. Si aceptamos el modelo de dos eventos para explicar el origen de la enfermedad, asumiremos que en el primer evento no podremos actuar (dado que es una alteración genética que ocurre en el desarrollo embrionario), por lo que deberíamos actuar sobre la aparición de las mutaciones secundarias que aparecen en el clon preleucémico por la exposición a factores ambientales. Así, la hipótesis que sustenta este trabajo es que regular la respuesta inmunológica en una situación de predisposición o susceptibilidad genética a desarrollar LLA-B podría ser una estrategia de prevención que impidiera el estrés inmunitario en las células preleucémicas y con ellos su transformación maligna. El uso de antibióticos para la eliminación del microbioma como estrategia de prevención de la LLA-B, no consiguió frenar la aparición de la enfermedad. Sin embargo, con este estudio se ha demostrado que existe una conexión entre la predisposición genética a sufrir LLA-B y un microbioma alterado: la pérdida de un alelo de Pax5 define en los ratones un microbioma caracterizado por una menor diversidad microbiona que ratones sin esta alteración. Estas diferencias son tan grandes, que a partir de la composición del microbioma podría detectarse a los animales en riesgo de desarrollar LLA-B. Sin embargo, la La inhibición transitoria y en edades tempranas de la vía JAK/STAT en ratones preleucémicos con pérdida de un alelo del gen Pax5 si ha demostrado prevenir el desarrollo de la enfermedad. Pero de nuevo, el restablecimiento de la respuesta inmunitaria mediante la activación del sistema inmunitario innato con la administración del poly(I:C) tampoco frenó el desarrollo de la leucemia. Sin embargo, esta última estrategia permitió identificar los individuos con predisposición genética en alto riesgo de desarrollar la enfermedad; esto resulta interesante porque permitiría identificar aquellos sujetos en los que es más interesante la aplicación de estrategias de prevención.