Remodelado vascular y disfunción circulatoria en la cirrosis experimentalfunción del óxido nítrico

Resumen

Los trastornos cardiovasculares que desarrollan los pacientes cloróticos suelen ser el resultado de un proceso que ha evolucionado a lo largo de varios años y que se establece de forma crónica en un contexto de circulación hiperdinámica y vasodilatación arterial. Las alteraciones hemodinámicas se asocian a un Incremento en la expresión génica y proteica de la sintasa endotelial del óxido nítrico (NOS3), la cual se produce en vasos de gran tamaño, pero también en la microcirculación de determinados órganos. No existe ningún estudio que haya explorado específicamente el desarrollo de cambios morfológicos y estructurales en el árbol vascular en la cirrosis hepática. El aumento en la producción vascular de óxido nítrico (NO) jugarla un papel muy importante en este proceso ya que las variaciones mecánicas percibidas a nivel endotelial Inducirían, a través de este mediador, un descenso en la actividad proliferativa de las células musculares lisas vasculares (VSMCs) que, en último término, producirla una disminución en el grosor del mismo. Definir hasta que punto se producen fenómenos de remodelado vascular en la cirrosis hepática, y si los mismos magnifican los trastornos cardiovasculares que presentan los pacientes cloróticos, podría ser de utilidad para el manejo y tratamiento de estos enfermos. El primer estudio indica que el incremento en la liberación de NO tiene un papel importante en la patogénesis de la circulación hiperdinámica sistémica durante el curso de la cirrosis. No obstante, su relación en la vasodilación esplácnica tiene lugar principalmente en las etapas tempranas de la cirrosis. Cuando las anormalidades en la circulación esplácnica son más intensas, en la cirrosis con ascitis por ejemplo, el papel del NO parece ser parcial. La expresión de las diferentes isoformas de la NOS también varia a lo largo del curso de la enfermedad hepática. Los resultados del segundo estudio indican que los vasos de conductancia de las ratas cirróticas con ascitis desarrollan un intenso proceso de remodelado vascular. Los hechos más remarcables de este fenómeno son un descenso en el grosor y en el área de la pared vascular. Este empeoramiento en la estructura vascular es secundario a un descenso en la cantidad de VSMCs puesto que también observamos una disminución en el número de núcleos por sección transversal en la capa media de los vasos. Por tanto, este estudio representa la primera evidencia experimental documentada de los principales cambios en la arquitectura de las grandes arterias cirróticas. Hubo una clara disociación entre el efecto de la inhibición de la NOS en la estructura vascular y la compliancia arterial (CA) y el efecto en la función cardiovascular. Mientras que el tratamiento con L-NAME normalizó la arquitectura vascular y la CA, éste sólo mejoró parcialmente la hemodinámica sistémica. Las ratas cirróticas bajo la inhibición crónica del NO todavía presentaron hipotensión arterial, elevado gasto cardiaco, bajas resistencias periféricas totales y ascitis. Estos datos indican que, aunque el NO tiene una función principal en el remodelado vascular, éste sólo juega un papel de contribución en la patogénesis de la disfunción circulatoria en la cirrosis experimental. Esto no es sorprendente puesto que en esta situación la alteración en la estructura vascular es un fenómeno generalizado mientras que la disfunción circulatoria sistémica es debida a la vasodilatación arterial en la circulación esplácnica. Nosotros proponemos que, quizás a través de mecanismos dependientes de shear stress, la circulación hiperdinámica en la cirrosis produce un incremento crónico en el NO derivado del endotelio en los grandes vasos de conductancia lo que provoca una importante modificación en la estructura de esos vasos y un agravamiento en la disfunción circulatoria. Esta modificación estructural no deseada podría ser modulada actuando en la vía metabólica dependiente del endotelio. El tercer estudio describe por primera vez la existencia de una importante desregulación de las vías de señalización que gobiernan el recambio de la matriz extracelular en la pared de los vasos de conductancia de las ratas cirróticas. Las principales manifestaciones de esta alteración son: 1/ Los vasos aórticos de las ratas cirróticas experimentan una significativa reducción en el grosor de la pared que no es secundaria a un fenómeno de apoptosis debido a que el ensayo TÚNEL y la expresión de p38 MAPK no está alterada en estos vasos. 21 En cambio, la fosforilación de ERK 1/2 está inhibida en la aorta de las ratas cirróticas. Esto no es debido a una alteración en la composición celular de este vaso, puesto que no se observaron diferencias en la expresión de a-SMA entre vasos cirróticos y control. 3/ Los homogenizados aórticos de las ratas cirróticas presentan actividad gelatínolítica disminuida, reducción de la abundancia de metaloproteinasas MMP-2 y MMP-9 y expresión incrementada del inhibidor tisular de MMPs TIMP-2 en comparación con las aortas de las ratas control. 4/ La inhibición crónica de la NOS con L-NAME revertió completamente todas las manifestaciones alteradas analizadas de estas vias de señalización. Como conclusión, estas evidencias sugieren que el NO y el remodelado vascular pueden ser parte de un complejo sistema multifactorial que posee un papel relevante en el síndrome de circulación hiperdinámica sistémico observado durante el curso de la cirrosis. Además, aportan una explicación mecanística de la reducción del grosor de la pared vascular mediada por el NO en la cirrosis experimental y sugieren que la vía de señalización de ERK1/2-MMP podría ser una posible diana para mejorar la función cardiovascular en la cirrosis hepática avanzada.