Telomere dysfunction drives pulmonary fibrosis and offers new therapeutic strategies

Resumen

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad degenerativa de los pulmones que presenta una supervivencia media tras el diagnóstico de 2-3 años. La pérdida de células alveolares tipo 2 (ATII) y la pérdida de la capacidad regenerativa de los pulmones son características de la enfermedad. Mutaciones en los componentes de la enzima telomerasa o en proteínas importantes para la protección de los telómeros se han encontrado tanto en casos esporádicos como familiares. Telómeros críticamente cortos o disfuncionales pueden comprometer la regeneración tisular y son un factor de riesgo para el desarrollo de FPI. Nuevas estrategias y tratamientos son necesarios, sin embargo, la falta de modelos murinos que recapitulen la enfermedad humana han obstaculizado nuevos avances. Hemos generado dos modelos murinos independientes de FPI debido a una disfunción telomérica. Se indujo la deleción de Trf1 en células ATII para producir una disfunción telomérica severa. Por otro lado, ratones con telómeros críticamente cortos, deficientes en telomerasa, fueron utilizados junto con bleomicina. En ambos modelos se generaba fibrosis pulmonar mediante inducción de daño telomérico. En ambos modelos también se observó la pérdida de función pulmonar debido al reemplazamiento de diferentes tipos celulares por tejido fibrótico e infiltrado inflamatorio. En conclusión, ambos modelos proporcionan una prueba basica del papel causal del daño en el ADN de los telómeros disfuncionales en el desarrollo de la FPI y la identificación de los telómeros como nuevas dianas terapéuticas. Después, testamos la eficacia terapéutica de la activación de telomerasa en el ya descrito modelo de fibrosis pulmonar debido a telómeros cortos (ratones deficientes para Tert subyugados a bleomicina) mediante el uso de terapia génica con el vector AAV9 portando el gen para telomerasa. Encontramos que AAV9-Tert preferentemente tiene como blanco células ATII. El seguimiento radiológico tras el tratamiento con AAV9-Tert resultó en una significativa reversión de la fibrosis y una total remisión en el 50% de los casos 7 semanas después del diagnóstico, mientras que los animales tratados con el vector vacío seguían mostrando fibrosis. La regresión de la fibrosis en los ratones tratados con AAV9-Tert fue asociado con un incremento de la longitud telomérica en células ATII, disminuyendo el daño en el ADN y disminuyendo apoptosis y senescencia. El tratamiento con AAV9-Tert incrementa la proliferación de las células ATII y conduce a cambios en la expresión génica indicativa de la disminución de fibrosis e inducción de regeneración. Estos hechos indican que la terapia génica con telomerasa es efectiva para el tratamiento de fibrosis pulmonar provocada o asociada a telómeros cortos.