Nuevas aproximaciones para el tratamiento del cáncer de ovario

Resumen

El cáncer de ovario (CO) engloba un grupo de tumores malignos ubicados en el ovario, las trompas de Falopio y el peritoneo. El 90% de estos tumores tiene origen epitelial y el 10% restante tiene un origen no epitelial constituido por tumores que se producen en la línea germinal, los cordones sexuales u otro tipo de tumores raros de histología incierta. En España, el CO es el octavo tumor con mayor incidencia y el quinto con mayor mortalidad en mujeres. El CO es el tipo de cáncer ginecológico con peores ratios de supervivencia debido, principalmente, a un diagnóstico en estadios avanzados de la enfermedad y a la aparición de resistencias y recaídas al tratamiento quimioterápico. Aproximadamente el 70% de las pacientes con CO presentan una recidiva en los dos años posteriores al tratamiento inicial, incluso cuando este tratamiento provocó una remisión del tumor. Por todo esto, existe una clara necesidad de explorar nuevas estrategias terapéuticas frente a este tipo de tumor. La combinación de varios agentes terapéuticos es clave para el tratamiento del cáncer, incluido el CO. De hecho, el tratamiento farmacológico convencional del CO se basa en el uso combinado de dos tipos de agentes quimioterápicos, los platinos y los taxanos. Lo ideal sería encontrar nuevas combinaciones que consigan un efecto aditivo, o, mejor aún sinérgico, es decir, usar fármacos que consigan un efecto antitumoral mucho mayor al que se obtendría con la suma de los efectos esperados de manera individual. Además, con este tipo de aproximaciones se reduce la posibilidad de desarrollar resistencias al tratamiento, ya que los fármacos se dirigen a distintas vías de señalización. Asimismo, se reduce la toxicidad que podrían generar estos compuestos tras el tratamiento, ya que se pueden emplear dosis inferiores de cada uno de los agentes. La búsqueda de este tipo de terapias combinadas es especialmente importante en el tratamiento de neoplasias con una baja supervivencia, como el CO. Los inhibidores de histona deacetilasa (HDACi), como el Panobinostat, han demostrado una alta eficacia frente a distintos tipos de tumores y una baja toxicidad para los tejidos normales en estudios preclínicos. No obstante, en ensayos clínicos han mostrado una baja respuesta frente a tumores sólidos y numerosos efectos secundarios. Estos problemas podrían resolverse mediante el uso de estos compuestos en combinación con otros fármacos. De hecho, el estudio de combinaciones de HDACi con otros agentes ha mostrado mejorar la eficacia citotóxica, con efectos sinérgicos o aditivos, y disminuir los efectos secundarios derivados del tratamiento. Otra aproximación muy útil para la búsqueda de nuevas terapias frente al cáncer es la reutilización de fármacos (drug repurposing). En este caso, se estudia el uso de fármacos empleados para otras patologías para el tratamiento del cáncer. Este enfoque es muy atractivo ya que los perfiles de seguridad y farmacocinéticos de estos compuestos ya se conocen, y su estudio presenta un menor coste y una aplicación clínica más rápida. La cloroquina es un ejemplo de este tipo de fármacos; se ha empleado clásicamente para tratar la malaria y también se utiliza para enfermedades autoinmunes o inflamatorias. Sin embargo, existen múltiples ensayos preclínicos y clínicos que muestran como este compuesto presenta una respuesta antineoplásica frente a distintos tipos de cáncer, tanto cuando se usa en monoterapia como combinado con otros quimioterápicos. Estos resultados sugieren que la cloroquina podría ser una buena candidata para su estudio como agente antitumoral. La hipótesis de este trabajo es que el estudio tanto de nuevos fármacos, como de compuestos ya aprobados para otras patologías, así como de tratamientos combinados, podría permitirnos identificar nuevas estrategias terapéuticas más potentes frente al CO. Teniendo en cuenta esta hipótesis, se estudió el efecto citotóxico de la cloroquina y el Panobinostat en líneas celulares de CO. Además, se investigó el potencial antitumoral de nuevos compuestos desestabilizantes de microtúbulos en líneas celulares de CO. Asimismo, se analizó el efecto de la combinación de cloroquina y Panobinostat en líneas celulares de CO y de la combinación de agentes desestabilizantes de microtúbulos con Panobinostat. Por último, se investigaron nuevas combinaciones de fármacos basados en el daño del DNA y la inhibición de las vías de reparación por recombinación homóloga (HR) y por unión de extremos no homólogos (NHEJ) en líneas celulares de CO. En el trabajo se observó como la cloroquina, además de inhibir la autofagia, induce la producción de especies reactivas de oxígeno generando roturas de doble cadena del DNA. Estas lesiones pueden ser reparadas tanto por la vía de reparación de recombinación homóloga como por la vía de reparación por unión de extremos no homólogos. Por otro lado, el Panobinostat, inhibidor de histona deacetilasa, presenta efectos celulares pleiotrópicos afectando a la reparación del DNA por recombinación homóloga, al proceso de autofagia y a la acetilación de la ɑ-tubulina. La combinación de compuestos que provocan daño en el DNA, como la cloroquina o el cisplatino, junto con agentes que alteran la reparación del DNA, como el Panobinostat o los inhibidores de la vía de reparación por NHEJ, produce un efecto citotóxico sinérgico en líneas celulares de cáncer de ovario, representando una posible estrategia terapéutica en pacientes con este tipo de tumor. Asimismo, el estudio de nuevos compuestos que afectan a los microtúbulos, con mayor potencia y una solubilidad mejorada respecto a los taxanos, tiene un gran potencial frente al tratamiento de distintos tipos de tumores, como los de ovario, donde los taxanos representan el tratamiento estándar. Por último, la combinación de inhibidores de histona deacetilasa, como el Panobinostat, junto con agentes que alteran la estabilidad de los microtúbulos mejora el efecto citotóxico de estos últimos, lo que representaría una posible estrategia en el tratamiento de tumores de cáncer de ovario.