Activation-induced expression of non-muscle myosin II-B shapes lymphocyte polarity, antigen recognition and T cell function

Resumen

La actividad fisiológica de los linfocitos T se desarrolla en entornos tridimensionales complejos con propiedades mecánicas que influencian estos procesos. El efecto de las propiedades mecánicas en la activación de los linfocitos T y cómo estos responden adaptativamente a las mismas es un campo de especial interés en nuestro laboratorio, particularmente el conjunto de moléculas que median la capacidad mecanosensitiva y las respuestas mecánicas de los linfocitos T. Una de las principales proteínas implicadas en la generación de fuerza mecánica es la miosina II no muscular (NMII), que convierte señales mecánicas y bioquímicas en movimiento de filamentos de actina, que las células utilizan para adaptar su forma a su microentorno mientras reposicionan orgánulos y receptores de membrana. En este trabajo, hemos determinado la función de los parálogos A y B de la NMII en los procesos de polarización, migración y activación linfocitaria. NMII-A se expresa abundantemente en células T no activadas, mientras que los niveles de NMII-B son mucho más bajos. Sin embargo, NMII-B aumenta su expresión en respuesta a interleuquina 2 (IL-2) y/o anti-CD3/CD28. También hemos estudiado la función de los parálogos mediante siRNA o lentivirus. La depleción de NMII-B, pero no de NMII-A, inhibe la polarización anteroposterior de los linfocitos T así como la quimiotaxis hacia CXCL12. Por otra parte, la inhibición de ambos parálogos exacerba la extensión de los linfocitos T sobre fibronectina y anti-CD3, lo que sugiere un posible papel de estas moléculas durante la formación de la sinapsis inmune. En un modelo leucémico de este fenómeno, la depleción de NMII-A no tuvo ningún efecto morfológico o a nivel transcripcional. Por el contrario, la depleción de NMII-B causó una protrusión exacerbada de la célula T sobre la célula presentadora de antígeno, produciendo contactos mucho más dinámicos que los de las células control en los que diversas moléculas de activación, como CD3 o integrinas, se localizan anormalmente. A nivel transcripcional, la depleción de NMII-B disminuye la expresión de marcadores específicos de activación en células J77 cl20 así como la proliferación de linfocitos T primarios. Estos resultados posicionan a NMII-B como un nuevo efector que media la activación y el desarrollo de funciones efectoras de los linfocitos T.