Towards precision medicine in pediatric liver cancerdiscovery and validation of prognostic biomarkers

Resumen

El cáncer de hígado pediátrico se considera una enfermedad rara y representa <3% de todos los tumores pediátricos del mundo. Los principales tipos de tumores hepáticos en el grupo de edad pediátrica son el hepatoblastoma (HB) y el carcinoma hepatocelular (HCC), con una incidencia anual de aproximadamente 1,5 casos y 0,2 casos por millón de niños, respectivamente. Los HB se diagnostican en niños muy pequeños, mientras que el HCC suele aparecer en adolescentes y adultos jóvenes. Debido a que el HB es sensible a los agentes quimioterapéuticos, la tasa de supervivencia de los pacientes con HB se sitúa entre el 70%-90%. Por el contrario, el HCC es un tumor quimiorresistente y los pacientes pediátricos con HCC tienen una tasa de supervivencia muy baja, inferior al 40%. El primer Ensayo Internacional de Tumores Hepáticos Pediátricos (PHITT) es el tratamiento actual para los pacientes pediátricos con HB y HCC y se basa en la Colaboración Internacional de Tumores Hepáticos Infantiles (CHIC). El PHITT tiene como objetivo reducir la quimioterapia en pacientes con buen pronóstico para disminuir los efectos secundarios e intensificar y probar nuevas terapias en pacientes con tumores agresivos. El conocimiento molecular del cáncer de hígado pediátrico ha sido limitado debido al difícil acceso a las muestras biológicas por parte de la comunidad científica. Además, existe una necesidad de incorporar la biología al ámbito clínico para mejorar el manejo actual del cáncer de hígado infantil y mejorar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes pediátricos que sufren estos tumores. El objetivo principal de la presente tesis fue profundizar en los conocimientos moleculares de los tumores hepáticos pediátricos a nivel genómico, epigenómico y transcriptómico, así como identificar y validar biomarcadores para ser utilizados en el ámbito clínico. Como resultado, en el Estudio I, validamos con éxito la firma de 16 genes como factor pronóstico independiente en una gran cohorte de 174 pacientes con HB y las presencia de mutaciones en NFE2L2 y en el promotor TERT en pacientes de mal pronóstico y mayores con HB, respectivamente. Además, en el Estudio II, identificamos una fuerte huella epigenética de la HB que incluyó el descubrimiento de (i) una desregulación de la edición del ARN por primera vez, (ii) una fuerte sobreexpresión de los transcritos no codificantes del locus 14q32 DLK1/DIO3 asociada a un mal pronóstico de los pacientes y (iii) la identificación de dos subtipos epigenómicos caracterizados por distintos grados de hipometilación del ADN e hipermetilación de islas CpG. Combinando nuevos biomarcadores y otros ya publicados, definimos la primera estratificación de riesgo molecular del HB (MRS-HB) e identificamos la CHKA como diana terapéutica para los casos de HB agresivos. Por último, en el Estudio III, comparamos los datos ómicos de HB y HCC pediátrico a nivel molecular y encontramos fuertes similitudes entre ellos que nos permitieron identificar SPINK1 como un nuevo factor pronóstico para el cáncer de hígado infantil y también para el HCC adulto.