Coagulation candidates and metastasis in renal cell carcinomamechanisms andtherapeutic applications

Resumen

A día de hoy, el cáncer es la segunda causa de mortalidad en el ser humano y la mayoría de las muertes son producidas por la metástasis. Aunque se han postulado varias hipótesis para explicar su progresión, aún no se han encontrado mecanismos sólidos ni dianas válidas. El carcinoma renal de célula clara (CRcc) es el más frecuente de los carcinomas renales ya que representa más del 90% de todas las neoplasias renales en adultos de ambos sexos. En este estudio, abordamos este problema con un modelo murino de xenoinjerto (Ren-PDOX) desarrollado a partir de una biopsia humana de un paciente que desarrolló un CRcc con una metástasis ganglionar. El primer ratón implantado generó espontáneamente una metástasis en el pulmón. La perpetuación de los tumores metastásicos y primarios en diferentes ratones nos llevó a la generación de dos modelos de ratón con tumores con diferencias en su potencial metastásico. Estudios previos de nuestro grupo secuenciaron las variantes de con bajo y alto nivel metastático de este modelo PDOX, tanto a nivel de ADN como de ARN para encontrar marcadores y dianas terapéuticas relacionadas con la metástasis. Uno de los candidatos más prometedores fue el Receptor de la Trombina (F2R), un receptor implicado en la vía de la coagulación que está altamente sobreexpresado en los tumores metastásicos de este modelo. Mediante validaciones in vitro y in vivo, el objetivo de esta tesis es encontrar la relación entre el F2R y el potencial metastásico. Hemos validado la posible implicación de F2R en la agresividad del tumor primario sin afectar a su crecimiento (proliferación). Además, se ha evaluado una interesante interacción entre F2R y diferentes integrinas. Por otro lado, hemos descrito un posible papel de F2R en los últimos pasos de la cascada metastásica. A pesar de tener una sobreexpresión de muchos genes de la vía de la coagulación, no se encontró ninguna alteración de la homeostasis sanguínea en nuestros modelos, lo que sugiere que los factores de coagulación están implicados en la malignización tumoral sin afectacion de la coagulacion sanguínea. Por otro lado, la validación clínica demostró que la sobreexpresión de los genes relacionados con la coagulación y los interactores F2R están relacionados con un mal pronóstico de los pacientes con CRcc. En resumen, este estudio abre nuevas perspectivas sobre las vías implicadas en la metástasis, y junto con los mecanismos de invasión y resistencia a las terapias actuales podría permitir establecer nuevas terapias para tratar la metástasis.