Métodos multivariantes para evaluar tumores neuroendocrinos

Resumen

Los tumores neuroendocrinos (TNE) fueron reconocidos por primera vez como un tipo específico de crecimiento diferente a mediados de 1800, el primero en describir un tumor carcinoide fue Langhans en el año de 1867, sin embargo, quien lo registro por primera vez como un nuevo tumor fue Lubarsch en 1888, así dos años después Ransom fue quien explico el cuadro clásico de síntomas del síndrome carcinoide (Modlin et al., 2003). Los TNE constituyen un grupo de tumores malignos que surgen de las células neuroendocrinas de todo el cuerpo que se definen como neoplasias epiteliales con una diferenciación predominante neuroendocrina (Klimstra, 2010). Comúnmente se localizan en el páncreas, en el tracto digestivo y en el pulmón, aunque pueden aparecer en cualquier órgano del cuerpo (Hernando & Capdevilla, 2020). Su incidencia anual es menor a 10 casos por cada 100.000 habitantes (de Miguel Novoa et al., 2014), aunque gracias al desarrollo de las técnicas diagnósticas se ha aumentado la incidencia en los últimos 30 años (Jiao et al., 2015). Los tumores neuroendocrinos son poco frecuentes, aunque han sido motivo de estudio para muchos investigadores, ya que la dificultad para una clasificación, diagnóstico y tratamiento para el paciente se debe a: • Su heterogeneidad, tanto en la localización como en la histología, lo que dificulta disponer de una clasificación uniforme. • La actividad hormonal que a veces pueden presentar algunas neoplasias endocrinas, ocasionando síndromes clínicos por hipersecreción hormonal. • La baja correlación existente entre la morfología y el comportamiento biológico, que dificulta predecir su pronóstico. • Su baja frecuencia, que hace que el conocimiento y experiencia sobre ellos sean limitados La obtención de datos sobre incidencia para TNE ha sido siempre difícil debido a la baja frecuencia de estas neoplasias, su largo curso clínico, diagnóstico poco específico, escasos registros de tumores y como ya se ha explicado anteriormente, la falta de una clasificación clara y objetiva para dichos tumores. En el registro norteamericano del programa SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) se recogen datos desde 1973 y los datos existentes para la población caucásica muestran una incidencia de 2,5- 5 nuevos casos por 100.000 habitantes al año (Carcinoides GI y Broncopulmonares), representando el 0,5% del total de tumores (Taal & Visser, 2004). Aunque se consideran tumores de baja frecuencia su incidencia ha aumentado notablemente en los últimos 30 años. Además, la prevalencia de estos tumores es relativamente alta debido a la elevada supervivencia que puede llegar a ser del 35% al 60% a 5 años para pacientes con enfermedad avanzada. Como ya se expuso anteriormente los TNE más frecuentes son los “carcinoides clásicos” que pueden aparecer en diversas localizaciones corporales, siendo los pulmonares lo más frecuentes (31% del total de TNE), aunque la mayoría de las lesiones están localizadas en el tracto Gastro Intestinal con un (66%), siendo los sitios predominantes por orden decreciente, intestino delgado, recto, apéndice, colon y estómago. Con base en lo anterior, se ha demostrado que en la investigación para los tumores neuroendocrinos se usan aplicaciones repetitivas de métodos estadísticos, sin que se explique por qué se han elegido y sin proporcionar detalles de su relación con la naturaleza y propiedades de los datos valorados para cada estudio, empleando rutinariamente las mismas técnicas estadísticas independientemente del tipo de datos. De acuerdo con lo anterior, se proponen algunas técnicas multivariantes, que permitieron analizar a los Tumores Neuroendocrinos, como primera alternativa para este estudio o en cualquier estudio que se obtienen datos binarios, (Vicente-Villardón et al., 2006; Vicente-Villardón et al., 2001) propone un nuevo enfoque Biplot, llamado Biplot Logístico. El modelo se basa en las coordenadas de los individuos y las variables están previstas para obtener respuestas de tipo logístico (Vicente-Villardón et al., 2004). Formulando la metodología, se define la matriz de datos 𝐗𝐼×𝐽, en donde las filas corresponden a los individuos y las columnas se asocian a las variables binarias (ausencia o presencia). También se presenta una técnica que utiliza una elección adecuada de marcadores para las filas y columnas, en los años 1985 – 1986 Galindo propuso una variante de las técnicas estándar de biplot, el HJ-Biplot, permite la representación simultánea en el mismo sistema de coordenadas. Además, demostró que esta alternativa asegura una alta calidad de representación tanto para las filas como para las columnas. De hecho, esta es la principal ventaja de este método de ordenación que proporciona mejores resultados que otras técnicas multivariantes convencionales (Galindo, 1986; Galindo & Cuadras, 1986). Finalmente, como una tercera opción de análisis estadístico para este estudio, se consideró el modelado de tópicos Asignación Latente de Dirichlet (LDA) que tienen como referente a un grupo de algoritmos y técnicas estadísticas de aprendizaje, extracción y reconocimiento de la información, donde su objetivo es analizar estructuras ocultas de un conjunto de documentos para determinar los tópicos, como estos tienen una conexión entre sí y, además, los cambios que tienen durante el tiempo. Su ventaja se encuentra en no requerir de ningún etiquetado o anotación previa de los documentos, estos tópicos emergen del análisis de textos originales (Blei, 2012). La idea en los modelados de tópicos es hallar un marco adecuado de modelado para datos discretos, donde su objetivo es disminuir la dimensionalidad de los datos al igual que numerosas técnicas multivariantes. Ciertos investigadores propusieron como resultado disminuir cada documento a un vector de números reales, representando por proporciones de recuentos. Los modelos de tópicos se basan en suposiciones básicas, en donde, cada tópico se refiere a una colección de palabras y cada documento hace como referencia una mezcla de tópicos donde se puede tener en cuenta la clasificación de texto, la recuperación de información y resumen de texto, entre otras (Kao & Poteet, 2007). El modelado de tópicos tiene como objetivo principal la organización y el resumen de archivos electrónicos en diferentes formatos (redes sociales, artículos científicos, páginas web, libros, imágenes, sonido y videos), logrando una escala que a nivel de notación humana sería imposible de hallar (Blei, 2012). Actualmente, el logaritmo Asignación Latente de Dirichlet (LDA) propuesto por (Blei et al., 2003) se destaca dentro de los algoritmos más populares para el modelado de tópicos (Blei, 2012; DiMaggio et al., 2013; Grimmer, 2010; Jacobi et al., 2016), los algoritmos Análisis Semántico Latente (LSA) (Deerwester et al., 1990) y el Análisis Semántico Latente Probabilístico (PLSA) (Hofmann, 1999). Esta tesis, presentada por el formato de compendio de publicaciones, consta de un primer capítulo “Solicitud Presentación de Tesis”, que engloba toda la documentación necesaria para poder presentar la tesis en este formato. A continuación, el capítulo “Introducción” presenta una introducción acerca del tema de estudio y la problemática a resolver. En el capítulo “Estado de arte”, se presenta una revisión teórica de las principales técnicas multivariantes involucradas en este trabajo de tesis doctoral, mostrando especial atención a su aplicación en Tumores Neuroendocrinos. En el capítulo “Coherencia y relación directa entre los artículos” se enseña un resumen con los objetivos generales y la coherencia entre las tres publicaciones expuestas. En el capítulo “Publicaciones Originales” se muestran las técnicas multivariantes propuesta en el marco de este trabajo de tesis doctoral. Las técnicas estadísticas multivariantes y los resultados obtenidos se describen a través del compendio de tres trabajos de investigación publicados en revistas indexadas en el índice ISI JCR. En el capítulo “Resúmenes de los Artículos” se presenta un resumen para cada uno de los artículos, poniendo especial atención a los objetivos, a la propuesta realizada en cada uno de los artículos y a los resultados obtenidos