Guanosine-7 tRNA methylation regulates Prostate Cancer progression through protein reprogramming via tRNA-derived fragments biogenesis

Resumen

El cáncer de Próstata (CaP) es el cáncer más común y la tercera causa de muerte por cáncer de hombres en Europa. El objetivo de esta tesis es descifrar el epitranscriptoma del CaP con el fin último de identificar modificadores epitranscriptómicos reguladores de la capacidad proliferativa y de supervivencia de los tumores. Análisis "in silico" han demostrado que la metiltransferasa de ARNts METTL1 está sobreexpresada en tumores de próstata primarios y avanzados, existiendo una correlación directa entre mayores niveles de expresión y peor prognosis. Para la caracterización funcional del papel molecular de METTL1, se generaron distintas líneas de CaP con sobreexpresión, silenciamiento o ausencia total de la enzima. En consecuencia, la ausencia de METTL1 produjo una acumulación de fragmentos 5‘TOG derivados de ARNts, lo que no sólo condujo a una inhibición de la síntesis global de proteínas sino también a una alteración del programa traduccional. Como resultado, la deleción de METTL1 dio lugar a una disminución de la capacidad proliferativa tanto "in vivo" como en "in vitro". Además, la deleción de la metiltransferasa produce una desregulación de la autofagia, que conduce a una acumulación de agregados de proteínas, ROS y daño al DNA, lo que se traduce en una hipersensibilidad a condiciones de estrés. En conjunto, esta tesis demuestra que METTL1 regula la capacidad de las células tumorales para responder a los estímulos de estrés y la inhibición de su actividad metiltransferasa conduce en última instancia a un aumento de la sensibilidad a los agentes terapéuticos tradicionales.