VRK1 functions in the DNA damage and oxidative stress responses and its implication in novel cancer therapies

Zusammenfassung

VRK1 (Vaccinia-related kinase 1) es una serina treonina quinasa nuclear la cual se expresa en todos los tejidos. Se ha demostrado que esta quinasa tiene una función esencial en multitud de procesos celulares como la respuesta a daño génico, la remodelación de la cromatina y la progresión del ciclo celular. En las últimas décadas, se han descrito numerosas dianas de VRK1 entre las que destacan factores de transcripción como p53 y c-Jun, proteínas relacionadas con cromatina como la histona H3 o la acetiltransferasa Tip60 y proteínas asociadas a la respuesta a daño génico como la histona H2AX, 53BP1 y NBS1. Además, VRK1 está sobreexpresado y se ha asociado con mal pronóstico en varios tipos de cáncer como gliomas, cáncer de mama, hígado y colon. En esta tesis, investigamos la implicación de VRK1 en la respuesta a daño génico y en la remodelación de la cromatina, desvelando nuevas proteínas reguladas por esta quinasa y procesos alterados por una desregulación de la misma. En concreto, nos hemos centrado en descifrar las funciones de VRK1 en la remodelación de la cromatina y en la respuesta a daño en el DNA inducida por los tratamientos actuales para el glioblastoma multiforme. Hemos observado que, la ausencia de VRK1 altera la respuesta a daño génico necesaria para reparar las lesiones generadas por los agentes quimioterapéuticos utilizados para tratar el glioblastoma, la cual es necesaria para que las células tumorales desarrollen resistencia. Por ello, proponemos la inhibición de VRK1 como terapia alternativa para potenciar los tratamientos actuales del glioblastoma basándonos en estrategias de letalidad sintética. Asimismo, hemos estudiado el papel de VRK1 como regulador de la remodelación de la cromatina en la respuesta a estrés oxidativo. Hemos descrito como la ausencia de VRK1 da lugar a una acumulación de estrés oxidativo y daño génico debido a alteraciones en la respuesta estructural de la cromatina. Por lo tanto, proponemos que la inhibición de esta quinasa podría inducir la acumulación de niveles letales de estrés oxidativo en células tumorales, dando lugar a su muerte, potenciando así los tratamientos actuales.