NOX2 y su efecto sobre el metabolismo, nuevas dianas para el pronóstico y tratamiento de La leucemia mieloide aguda

Resumen

La leucemia mieloide aguda (LMA) es la leucemia más diagnosticada en adultos. Su abordaje clínico es complejo debido, principalmente, a su gran heterogeneidad. Esto ha ocasionado que durante más de 50 años apenas se hayan introducido mejoras en su diagnóstico y tratamiento. Sin embargo, la revolución de las ciencias ómicas ha provocado que en los últimos 4 años el protocolo médico de diagnóstico, pronóstico y tratamiento de la enfermedad se haya visto notablemente modificado. La reciente inclusión de varias mutaciones en la determinación pronóstica y la aprobación de hasta nueve nuevos agentes terapéuticos denota que la gestión clínica de la LMA está cambiando y que este tema es de actualidad. Pese a ello, la supervivencia a 5 años de la enfermedad sigue siendo inferior al 30%. Dos mecanismos moleculares, el metabolismo y la señalización redox, han demostrado estar involucrados en la hematopoyesis normal y en su versión tumorigénica, la leucemogénesis. Además, estos dos procesos se encuentran interconectados. Las especies reactivas del oxígeno (ROS), principales ejecutoras de la señalización redox, regulan el metabolismo; y este es el mayor productor de ROS. Con todo, los mecanismos que gobiernan esta relación redox-metabolismo requieren una investigación más profunda. En este sentido, destacan las NADPH oxidasas (NOX) por ser el único sistema celular cuya funcionalidad principal es la producción de ROS y, por tanto, tentativamente ser las enzimas clave para regular la señalización redox. En esta tesis estudiamos el papel de NOX2 en la LMA. NOX2 es el miembro de la familia de las NOX mayoritariamente expresado en células mieloides. Hemos descubierto que NOX2 tiene un papel importante regulando el metabolismo de la glucosa de células leucémicas, de modo que el descenso de los niveles de NOX2 provoca un metabolismo mitocondrial deficiente (ciclo de los ácidos tricarboxílicos y fosforilación oxidativa disminuidos), que puede ser compensado por un incremento glucolítico en células metabólicamente flexibles. Además, hemos visto que NOX2 también tiene un rol importante en la regulación del sistema glutation, donde bajos niveles de NOX2 se ven acompañados de un descenso en los niveles de glutation y una capacidad antioxidante comprometida. Así pues, NOX2 resulta fundamental para mantener un metabolismo mitocondrial activo y permitir la reposición de los depósitos de glutation en células de LMA. Conocer estas interacciones moleculares, nos permite proponer un tratamiento de inhibición de las NOX (iNOX) en combinación con inhibidores del metabolismo de la glucosa como estrategia terapéutica frente a la LMA. Esta combinación ha resultado eficaz en líneas celulares y células procedentes de pacientes con distinto fondo genético-molecular. De entre las alternativas testadas, la inhibición de NOX junto con el tratamiento con oxamato (Ox) ha resultado la opción más atractiva por su alta efectividad y su moderada toxicidad en células sanas de médula ósea. La efectividad de iNOX+Ox es mayor cuanto más alta es la expresión de NOX2. Por ello, iNOX+Ox se muestra una alternativa interesante para pacientes con altos niveles de NOX2 como aquellos con fenotipo diferenciado, grupos FAB (clasificación French-American-British) M4 o M5, y quimiorresistentes. La adición de citarabina (Ara-C) a la combinación iNOX+Ox aumenta la potencia de la combinación induciendo más fuertemente la muerte celular. Según nuestros datos, la efectividad de la combinación parece deberse a la modulación que ejerce sobre el metabolismo energético y a una potente supresión de la capacidad antioxidante de la célula. Por último, en esta tesis presentamos un panel de 29 genes correlacionados (29G) con implicación en el metabolismo, entre los que se encuentra NOX2. Este panel tiene capacidad de clasificar a nivel pronóstico a los pacientes de LMA. Un paso más allá, la expresión de estos 29 genes nos ha permitido computar un índice que podría predecir la supervivencia de los pacientes en base a 29G. 29G también discrimina 4 grupos con distinta supervivencia dentro del grupo de pacientes con pronóstico intermedio. 29G podría mejorar la clasificación de un grupo tan heterogéneo como es el de pronóstico intermedio, que actualmente concentra a todos aquellos casos con alteraciones que no han sido catalogadas como favorables o adversas. Todos estos resultados coinciden en NOX2 y su influencia sobre el metabolismo como piezas angulares de la LMA.