Efecto del silenciamiento de genes supresores tumorales en la heterogeneidad de la quimiorresistencia del carcinoma hepatocelular. Identificación de nuevas dianas farmacológicas

Resumen

El cáncer de hígado es una de las neoplasias malignas más frecuentes y representa la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tipo de cáncer hepático más frecuente en adultos. A pesar de los importantes avances en el abordaje terapéutico del HCC avanzado en los últimos años, con la aprobación de diferentes inhibidores de tirosina quinasa y tratamientos basados en inmunoterapia, los beneficios de estas terapias son modestos y aún existe un porcentaje considerable de pacientes que no responde a estos tratamientos. El amplio espectro de alteraciones moleculares que contribuyen a la heterogeneidad tumoral puede tener un papel esencial en el fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR) de este tipo de tumor y, en consecuencia, determinar el pronóstico de los pacientes. El análisis de la heterogeneidad molecular del HCC en los mecanismos de quimiorresistencia y malignidad en esta Tesis Doctoral ha permitido identificar una firma de expresión génica constituida por 59 genes con valor pronóstico independiente para la supervivencia global. Por otro lado, se han desarrollado modelos celulares knockout para diferentes genes supresores tumorales (TSG) mediante la tecnología CRISPR-Cas9 con el fin de investigar la repercusión de las alteraciones en estos genes en el fenotipo MDR y en la malignidad del tumor. En este estudio se ha demostrado que la pérdida de función de p53 en células de HCC incrementa sus características de malignidad, aumenta su resistencia a los agentes quimioterapéuticos clásicos y afecta a su respuesta a algunos inhibidores de tirosina quinasa. La pérdida de función de ARID1A, PTEN y E-cadherina contribuye de manera poco significativa a la respuesta a los agentes antitumorales evaluados y al fenotipo de malignidad en los modelos celulares ensayados. Por otra parte, ante la escasa eficacia de los tratamientos antitumorales actuales frente al HCC avanzado, en esta Tesis Doctoral se ha evaluado el factor de iniciación de la traducción eIF4A como potencial diana terapéutica para el tratamiento de este tumor. El aumento de los niveles de expresión del factor eIF4A que se encontró en las muestras tumorales de HCC pone de manifiesto su importancia en este tipo de cáncer hepático. En este estudio también se ha demostrado que los compuestos derivados de rocaglatos, que inhiben de manera selectiva la actividad de eIF4A, presentan una potente actividad antiproliferativa y un efecto citotóxico in vitro mediante la inducción de la apoptosis en líneas celulares de HCC. Así mismo, el efecto sinérgico observado al combinar estos fármacos con otros agentes antitumorales, como el SN-38, abre una nueva vía terapéutica para el tratamiento del HCC y sienta las bases para la exploración de nuevas combinaciones más eficaces de los inhibidores de eIF4A con otros fármacos antitumorales que permitan superar la quimiorresistencia de este tumor.