Cdh1 regula la mielinización durante el desarrollo del Sistema Nervioso Central

  1. Gomila Huguet, Silvia
Supervised by:
  1. María Ángeles Almeida Parra Director
  2. Verónica Bobo Jiménez Co-director

Defence university: Universidad de Salamanca

Fecha de defensa: 17 July 2023

Committee:
  1. Susana Mato Santos Chair
  2. David Díaz López Secretary
  3. Irene García Higuera Committee member
Department:
  1. BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR

Type: Thesis

Abstract

El Complejo Promotor de la Anafase/Ciclosoma (APC/C), junto con su coactivador Cdh1, desempeña una función esencial en el desarrollo del cerebro, donde coordina la salida de los progenitores neurales del ciclo celular y el inicio de la neurogénesis y, con ello, el tamaño del encéfalo y organización de la corteza cerebral. Recientemente, hemos identificado una nueva mutación de Cdh1 (Asp187Gly) que causa pérdida de actividad de APC/C-Cdh1 y provoca microcefalia, retraso psicomotor y epilepsia en humanos. Estos trastornos están asociados tanto con alteraciones de la neurogénesis, como en la oligodendrogénesis y mielinización. Es más, un examen preliminar imagenológico del encéfalo del paciente que portaba la mutación de Cdh1 mostró una disminución de la sustancia blanca y disgenesia del cuerpo calloso. Por todo ello, APC/C-Cdh1 podría desempeñar un papel clave en la oligodendrogénesis y la mielinización. Con el fin de estudiar el papel del complejo APC/C-Cdh1 durante el desarrollo postnatal, se estableció un modelo experimental in vivo con ausencia de Cdh1 de manera condicional al promotor de la Nestina, generando así ratones knockout deficientes en Cdh1 (Cdh1 cKO) en etapas tardías del desarrollo embrionario. Los animales carentes en Cdh1 presentaron alteraciones morfológicas cerebrales, entre ellas hidrocefalia y ventriculomegalia grave, promoviendo el desplazamiento de estructuras importantes para los procesos cognitivos, como son la corteza, el hipocampo y el cuerpo calloso. La ausencia de Cdh1 retrasó la mielinización, tanto en la médula espinal como en el encéfalo, demostrando que la activación de APC/C es necesaria para la formación de la mielina durante el desarrollo postnatal. Es más, el análisis de la ultraestructura de la mielina reveló un mayor porcentaje de axones no mielinizados y un aumento del g-ratio en los ratones Cdh1 cKO. Además, la mielina de los animales carentes en Cdh1 presentó alteraciones y roturas características de su descompactación. Estos resultados confirman que APC/C-Cdh1 es esencial no solo para la formación de la mielina, sino también para su correcto empaquetamiento. Estudios metabolómicos no dirigidos demostraron que la deleción de Cdh1 regula de manera negativa la composición lipídica cerebral, especialmente en los principales componentes de la vaina de mielina, como son las galactosilceramidas y los esfingolípidos. En conclusión, el complejo APC/C-Cdh1 desempeña un papel clave en la coordinación de la mielinización y la oligodendrogénesis durante el desarrollo postnatal, lo que sitúa a Cdh1 en la etiopatogenia de los trastornos del neurodesarrollo que cursan con hipomielinización y disgenesia del cuerpo calloso.