Anotación y predicción de residuos funcionales basada en información estructural de proteínas

Resumen

El virus respiratorio sincitial humano (VRSH) es un paramixovirus responsable de infecciones graves del tracto respiratorio inferior en niños de corta edad, inmunodeprimidos y ancianos, produciendo bronquiolitis y neumonías. Actualmente no existe vacuna eficaz contra el virus, aunque la administración de anticuerpos neutralizantes en pacientes de alto riesgo representa una medida efectiva de inmunoprofilaxis. La proteína de fusión (F) es la principal diana antigénica para el desarrollo de vacunas y fármacos ya que media la entrada del virus a la célula e induce anticuerpos altamente neutralizantes. Los anticuerpos anti-F altamente neutralizantes son capaces de reconocer epítopos de la proteína F antes de que se active para iniciar el proceso de fusión de membranas. Por el contrario, péptidos sintéticos que reproducen ciertas regiones de la proteína F o compuestos sintéticos dirigidos contra esta proteína actúan después de que el virus entre en contacto con la célula y, por tanto, la proteína F ya se haya activado. Los fragmentos Fab de anticuerpos altamente neutralizantes son capaces de inhibir la infectividad viral, lo que sugiere que su mecanismo de neutralización implica interacciones con regiones específicas de la proteína que inhiben su activación. Se han obtenido anticuerpos policlonales dirigidos contra la proteína F del VRSH tras la inoculación de conejos con un virus vaccinia recombinante que expresa dicha proteína. Estos anticuerpos han resultado ser especialmente útiles para la identificación de una conformación de la proteína F que difiere de la que adopta esta proteína cuando se expresa en forma soluble, desprovista de las regiones transmembranal y citoplasmática (FTM-). Los resultados obtenidos indican que hay anticuerpos neutralizantes que no reconocen a la proteína FTM- y, sin embargo, reconocen a otra conformación de la proteína que está presente en la superficie de células infectadas y que es menos termoestable que la proteína FTM-. Los resultados presentados en esta tesis ofrecen la posibilidad de buscar nuevos anticuerpos dirigidos frente a epítopos implicados en neutralización, que puedan utilizarse para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de las infecciones por el VRSH.